In der randomisierten offenen Phase-III-Studie NAPOLI 3 wurde die Kombination NALIRIFOX bei Patienten mit noch nicht behandeltem metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (engl. metastastic pancreatic ductal adenocarcinoma, mPDAC) mit einer Therapie mit nab-Paclitaxel plus Gemcitabin verglichen. Anlässlich des ASCO Gastrointestinal Cancers Symposum 2023 in San Francisco stellte Professor Dr. Zev A. Wainberg vom Medical Center Santa Monica der Universität von Kalifornien in Los Angeles die finalen Ergebnisse der Studie vor [1].
Besondere Oxaliplatin-Dosierung
Bei NALIRIFOX wird liposomales Irinotecan in einer Dosis von 50mg/m2 mit 5-FLuorouracil (5-FU) in einer Dosis von 2.400 mg/m2 und Leukovorin (LV) in einer Dosis von 400 mg/m2 sowie Oxaliplatin in einer Dosierung von 60 mg/m2 und damit niedriger als sonst üblich kombiniert.
Die an der NAPOLI-3-Studie teilnehmenden 770 Patienten hatten innerhalb der letzten sechs Wochen die Diagnose eines mPDAC erhalten und waren noch in einem guten Allgemeinzustand (ECOG-Performancestatus [PS] 0 oder 1).
Im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden sie entweder mit NALIRIFOX (n=383) oder einer Kombination von nab-Paclitaxel mit Gemcitabine (n=387) behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (eng. Overall Survival, OS).
17%iger Überlebensvorteil
Die von Wainberg vorgestellten Ergebnisse basierten auf einer Beobachtungsdauer von median 16,1 Monaten, in denen 544 Patienten verstorben waren. Das mediane OS lag in der NALIRIFOX-Gruppe bei 11,1 Monaten, in der Kontrollgruppe bei 9,2 Monaten. Daraus resultierte eine 17%ige relative Verbesserung des Überlebens mit NALIRIFOX (Hazard Ratio [HR] 0,83; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,70–0,99; p=0,04).
Wainberg wies darauf hin, dass sich die Kaplan-Meier-Überlebenskurven etwa nach drei Monaten trennten und dann dauerhaft separiert blieben. Subgruppenanalysen zeigten einen konsistenten OS-Vorteil unabhängig von Alter, Geschlecht, ECOG-PS, Lokalisation des Primärtumors oder der Spiegel des Krebsmarkers CA 19-9 zu Studienbeginn.
Länger ohne Progress
Das mediane progressionsfreie Überleben (engl. Progression-Free Survival, PFS) lag mit NALIRIFOX bei 7,4 Monaten und mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel bei 5,6 Monaten. Auch dieser Unterschied war signifikant (HR 0,69; 95% KI 58–0,83; p<0,0001) und in den untersuchten Subgruppen in ähnlicher Weise zu beobachten.
Die objektive Ansprechrate war mit NALIRIFOX zudem höher als mit der Standardchemotherapie (41,8% versus 36,2%). Etwa die Hälfte der Patienten in beiden Gruppen erhielten im Anschluss an die Studienmedikation eine weitere antineoplastische systemische Therapie. Was genau, sei aber noch nicht detailliert ausgewertet, meinte Wainberg.
Höhere Toxizität
Ernste direkt auf die Behandlung zurückzuführende unerwünschte Ereignisse (UE) waren mit NALIRIFOX häufiger als mit Gemcitabin plus nab-Paclitaxel (26,5% vs. 19,0%), zum Tode führten solche UE aber nicht häufiger (1,6% vs. 2,1%). Insgesamt nannte Wainberg die Toxizität von NALIRIFOX beherrschbar, das Toxizitätsprofil der beiden Chemotherapie-Regime sei aber sehr unterschiedlich.
Die hämatologischen Toxizitäten waren in der NALIRIFOX-Gruppe zwar nicht ausgeprägter als unter der Vergleichsmedikation, weil mehr Granulozyten-Kolonie-stimulierende Wachstumsfaktoren eingesetzt worden seien. Es kam aber zu deutlich mehr Diarrhöen, die bei 20,3% der Patienten auch einen Grad 3-4 erreichten (Kontrollgruppe 4,5%). Ebenso waren als UE des Grad 3 bis 4 Übelkeit (11,9% vs. 2,6%), Erbrechen (7,0% vs. 2,1%) und Hyperkaliämie (15,1% vs. 4,0%) häufiger als im Vergleichsarm der Studie. Demgegenüber wurden mit NALIRIFOX aber weniger periphere Neuropathien des Grads 3 bis 4 beobachtet als mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel (3,2% vs. 5,8%).
Neue Option für fitte Patienten
Für Wainberg wurde mit den Ergebnissen der NAPOLI-3-Studie NALIRIFOX als neues Referenzregime etabliert, auf das hoffentlich in Studien in Zukunft weiter aufgebaut werden kann. Professorin Dr. Laura Williams Goff vom Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville, Tennessee, schränkte das etwas ein.
Aufgrund der Toxizität sei NALIRIFOX ein neuer Standard nur für fitte Patienten. Der Unterschied sei aber tatsächlich bemerkenswert. Denn die Gruppe, die im Rahmen der Studie Gemcitabin plus nab-Paclitaxel erhalten habe, habe keineswegs schlechter als in anderen Studien abgeschnitten.
Eine wichtige Frage ist ihrer Ansicht nach, ob NALIRIFOX besser wirksam sei als modifiziertes FOLFIRINOX. Bei Patienten mit resektablem PDAC hatte eine perioperative Therapie mit FOLFIRINIOX in einer anderen Studie ebenfalls das OS gegenüber Gemcitabin/nab-Paclitaxel verlängert [2].
Die Studie NAPOLI-3 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT04083235 registriert. Sie wurde von Ipsen finanziert.
