Die Entwicklung zielgerichteter Therapien für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit FLT3-Mutation (mFLT3) war und ist ein steiniger Weg, zeigte der Vortrag von Prof. Dr. Marc L. Levis von der John-Hopkins-Universitätsklinik in Baltimore anlässlich der Veranstaltung Acute Leukemias XVIII in München [1]. Die RATIFY-Studie, die zur Zulassung von Midostaurin zusätzlich zur Chemotherapie bei neu diagnostizierter mFLT3 AML führte, brauchte mehr als zehn Jahre, um überhaupt ausreichend viele Patienten mit mFLT3-AML zu rekrutieren [2].
Die Zulassung eines selektiveren FLT3-Inhibitors (Gilteritinib) für die rezidivierte/refraktäre Situation gelang Anfang 2018 [3], während die Zulassung des ebenfalls selktiveren FLT3-Hemmers Quizartinib als Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation (SCT) 2019 von der europäischen Arzneimittelagentur EMA abgelehnt wurde [4]. Anfang März 2023 teilte Astellas mit, dass die Phase-III-Studie mit Gilteritinib als Erhaltungstherapie nach der SCT den primären Endpunkt – ein Vorteil im rezidivfreien Überleben im Vergleich zu Placebo – nicht erreicht hat [5, 6].
FLT3-Ligand könnte Aplasie früher beenden
Gilteritinib kann FLT3 sehr potent inhibieren und hat eine sehr lange Halbwertszeit. Wird Gilteritinib zur Chemotherapie-Induktion vor SCT hinzugenommen, sind die Ansprechraten hoch, das Ansprechen hält auch an, aber die Aplasie dauert länger. Levis wies darauf hin, dass die FLT3-gerichteten TKI mit dem Zytokin-Liganden FLT3-FL interferieren, der für die Erholung der Hämatopoese nach Chemotherapie von Bedeutung ist.
In der Aplasie bei intensiver Chemotherapie-Induktion steigt der Spiegel dieses Liganden extrem an [6]. Das hat nichts mit der Leukämie zu tun, betonte Levis. Möglicherweise kann die Gabe von FLT3-FL am ersten Tag der Konsolidierung die myelosuppressiven Effekte von Gilteritinib abmildern, berichtete Levis.
Das Risiko langer Aplasie berücksichtigen
Zu beachten sind Interaktionen von Gilteritinib mit Anthrazyklinen und Azolen, die zu erhöhten TKI-Konzentrationen und einer entsprechenden Toxizität führen. Außerdem ist die lange Halbwertszeit von Gilteritinib besonders in Kombination mit anderen Aplasie-induzierenden Therapien zu beachten, beispielsweise bei der Kombination mit Venetoclax. Quizartinib hat eine ähnlich lange Halbwertszeit und damit dasselbe grundsätzliche Problem. Midostaurin und Crenolanib weisen eine deutlich kürzere Halbwertszeit auf, gehen aber mit anderen Sicherheitssignalen einher und sind als einzelne Substanz weniger wirksam.
Entwicklung einer TKI-Alternative gestoppt
Ein irreversibler FLT3-TKI, der schnell abgebaut wird, ist FF-10101. Die kurze Halbwertszeit führt dazu, dass er zweimal täglich eingenommen werden muss. In vitro und in vivo zeigte sich eine gute Wirksamkeit gegenüber AML-Zellen mit FLT3-Mutationen [7]. In einer Phase-1-Studie wurden die Dosierungen 50 und 75 mg für die Weiterentwicklung identifiziert [8]. Eine Reduktion der Blasten im Knochenmark zeigte sich bei den ersten zehn Patienten mit AML und verschiedenen FLT3-Mutationen, aber auch ohne solche Mutationen.
In einem Fall wurde eine Komplettremission (engl. complete remission, CR) erreicht, bei zwei Patienten eine CR mit inkompletter Plättchenerholung und bei zwei weiteren ein partielles Ansprechen. Die Expansionsphase der Phase-I-Studie wurde aber nicht eingeleitet. Studienleiter Levis weiß selbst nicht, ob dieser TKI weiterentwickelt wird. Aber er ist sich sicher: FLT3-Inhibitoren sind weiter im Kommen.
Frühe Ergebnisse zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugat
Möglicherweise bringt ein anderes Konzept neuen Schwung in die Entwicklung der FLT3-gerichteten AML-Therapie. Professor Dr. Karsten Spiekermann vom Klinikum der Ludwig-Maximillians-Universität stellte präklinische Ergebnisse zu einem neuen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (engl antibody-drug conjugate, ADC) vor.
Der für den FLT3-Rezeptor spezifische IgG-Antikörper ist mit einem spaltbaren Verbindungsstück (Linker) mit dem Tubulintoxin MMAF verbunden. In Zelllinien zeigte sich unabhängig vom FLT3-Mutationsstatus eine gute Wirksamkeit gegen AML-Zellen, die im Mausmodell bestätigt werden konnte, berichtete Spiekermann [9].
In humanem Knochenmark zeigte sich, dass die Differenzierung von Granulozyten und Makrophagen bei moderaten Dosierungen des ADC nicht eingeschränkt war. Eine synergistische Wirkung mit TKI wird vermutet: Nach FLT3-TKI-Therapie ist FLT3 verstärkt auf AML-Zellen exprimiert. Klinische Daten zu dem ADC gibt es noch nicht.
