Hintergrund
BRAF V600E-Mutationen werden bei bis zu 15% der Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (metastatic colorectal cancer [mCRC]) identifiziert und sind mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Bei Patienten, die auf eine Ersttherapie nicht ansprechen, liegen die objektiven Ansprechraten bei Standardchemotherapie und biologischen Kombinationen im Allgemeinen unter 10%, wobei das mittlere progressionsfreie Überleben etwa zwei und das Gesamtüberleben etwa vier bis sechs Monate betragen.
Studienautor Dr. Scott Kopetz vom UT MD Anderson Cancer Center, in Houston, Texas, USA, stellte neue Studienergebnisse auf dem ESMO-Weltkongress zu Magen-Darm-Krebs 2019 vor und erklärte, dass die untersuchte Kombination von drei Wirkstoffen auf einem wachsenden Verständnis der Aktivierung von Krebsgenen wie BRAF und den Wirkungen gezielter Therapien aufbaut. „Darmkrebs spricht auf eine BRAF-Therapie allein nicht an, weil sich die Tumorzellen nach der Erstbehandlung anpassen. Bei der neuen dreifach zielgerichteten Therapie verwenden wir eine wissenschaftlich logische Kombination, um BRAF und andere Mechanismen zu hemmen“.
In einer Vorstudie mit dreißig Patienten wurde die Sicherheit der Kombination von Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem mCRC nach Versagen von ein oder zwei vorangegangenen Therapieversuchen bestätigt.
Zielsetzung
Im randomisierten Teil der global durchgeführten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie BEACON CRC untersuchte das Team um Kopetz die Wirksamkeit der Dreifachkombination im Vergleich zu einer Zweifachkombination und zu einer Standardtherapie [1, 2].
Methodik
Patienten mit mCRC mit BRAF V600E-Mutation, deren Erkrankung nach ein oder zwei Behandlungsversuchen fortgeschritten war, erhielten Encorafenib und Cetuximab mit oder ohne Binimetinib (Dreifach- oder Zweifachkombination) im Vergleich zu Irinotecan oder Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan jeweils in Kombination mit Cetuximab (Kontrolltherapie entsprechend aktuellem Versorgungsstandard und Entscheidung des Prüfers).
Die primären Endpunkte waren Gesamtüberleben und objektive Ansprechrate, wobei die Dreifachkombination mit dem Kontrollarm verglichen wurde. Die sekundären Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben für die Zweifachkombination im Vergleich zum Kontrollarm der Studie, sowie das progressionsfreie Überleben, die Ansprechdauer und die Sicherheit.
Studienergebnisse
665 Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem mCRC, deren Erkrankung nach ein oder zwei Behandlungsversuchen fortgeschritten war, erhielten randomisiert eine Dreifachtherapie (Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab, n=224), eine Zweifachtherapie (Encorafenib und Cetuximab, n=220) oder eine Kontrollbehandlung mit Irinotecan oder Folinsäure, Fluoruracil und Irinotecan, jeweils in Kombination mit Cetuximab (n=221).
Das mediane Gesamtüberleben betrug 9,0 Monate (95%-Konfidenzintervall [KI]: 8,0-11,4) für die gezielte Dreifachtherapie im Vergleich zu 5,4 Monaten (95%-KI: 4,8-6,6) für die Kontrolltherapie (Hazard Ratio [HR] 0,52; 95%-KI: 0,39-0,7; p<0,0001).
Die objektive Ansprechrate für die Dreifachtherapie betrug 26% (95%-KI: 18%-35%) im Vergleich zu 2% (95%-KI: <1%-7; p<0,0001) für die Kontrolltherapie.
Das mediane Gesamtüberleben für die Zweifachkombination betrug 8,4 Monate (95%-KI: 7,5- 11,0) im Vergleich zur Kontrolltherapie (HR 0,6; 95%-KI: 0,45-0,79; p<0,0003). Die Studie war nicht auf den Vergleich von Dreifach- und Zweifachtherapie ausgerichtet. Es sind weitere Analysen geplant, die Patienten identifizieren sollen, welche am wahrscheinlichsten eher von einer Dreifach- als von einer Zweifachkombination profitieren.
Die gegen BRAF V600E zielgerichtete Behandlung wurde gut vertragen. Unerwünschte Ereignisse dritten Grades oder höher traten bei 58% der Patienten unter Dreifachbehandlung, bei 50% der Patienten unter Zweifachbehandlung und bei 61% der Patienten unter Standardtherapie auf.
"Dies sind sehr spannende Ergebnisse, da wir seit vielen Jahren versuchen, das BRAF-mutierte CRC anzusprechen. Es ist ermutigend, bei Patienten mit solch aggressiver Tumorbiologie eine so deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens und des Ansprechens zu sehen“, sagte Scott.
Fazit
Die Studienautoren schlussfolgern aus den Daten, dass die Kombination von Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab im Vergleich zu einer Chemotherapie, die dem derzeitigen Versorgungsstandard entspricht, das Gesamtüberleben und die objektive Ansprechrate bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem mCRC verbessert. Das Sicherheitsprofil in der Studie entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil jedes Wirkstoffs. Dieses gezielte Therapieschema sollte der neue Behandlungsstandard für diese Patientenpopulation werden.
Prof. Andrés Cervantes vom Biomedizinischen Forschungsinstitut INCLIVA an der Universität von Valencia in Spanien betonte, dass es vor dem Hintergrund der neuen Daten wichtig sei, alle Patienten mit Darmkrebs auf BRAF-Mutationen zu testen.
Er hob auch den chemotherapiefreien Charakter der in der Studie verwendeten zielgerichteten Wirkstoffkombination hervor. „Bei vielen anderen Krebsarten, insbesondere bei Darmkrebs, werden häufig biologische zielgerichtete Therapien in Kombination mit Chemotherapie angewendet. Die Tatsache, dass wir diese gezielte Kombination ohne eine Chemotherapie verabreichen können, ist eine sehr gute Nachricht für die Patienten, nicht zuletzt wegen der Nebenwirkungen, die sie normalerweise bei einer Chemotherapie haben“, fügte er hinzu.
„Es ist auch wichtig, dass wir die Anwendung in anderen Situationen untersuchen, so dass mehr Patienten mit BRAF-Mutationen profitieren können, zum Beispiel bei weniger fortgeschrittener metastasierender Erkrankung und möglicherweise in der adjuvanten Situation nach einer primären Operation mit kurativer Absicht.“
Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02928224 registriert. Sie wurde von der Firma Array BioPharma finanziert und in Zusammenarbeit mit Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Pierre Fabre Medicament und Ono Pharmaceutical Co. Ltd durchgeführt.
In einer laufenden Studie (ANCHOR-CRC) werden die Auswirkungen der Dreifachtherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasierendem BRAF-V600E-mutiertem Darmkrebs untersucht.
