Bei Rezidiv eines metastasierten kolorektalen Karzinoms (engl. metastastic colorectal cancer, mCRC) ohne hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) sind mögliche Optionen eine Therapie mit Regorafenib oder mit Trifluridin plus Tipiracil. Nachdem in einer Phase-II-Studie die Therapie mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zu einer Ansprechrate von 22% bei vorbehandelten Patienten mit einem nicht resektablen oder mCRC und non-MSI-H/dMMR geführt hatte, wurde eine Phase-III-Studie durchgeführt, um die Kombination in dieser Situation mit Regorafenib oder Trifluridin/Tipiracil zu vergleichen [2]. Fast die Hälfte der Patienten beider Studienarme hatte zuvor schon drei und mehr systemische Therapien erhalten.
Studienmedikation
Anlässlich des 25th World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona stellte Professor Dr. Akihito Kawazoe vom Nationalen Krebszentrum in Kashiwa, Japan, die finale Auswertung der Studie vor [1].
In der Interventionsgruppe (n=241) war Pembrolizumab in einer Dosis von 400 mg i.v. alle sechs Wochen verabreicht worden, Lenvatinib in einer Dosis von 20 mg oral einmal täglich. Die Therapie in der Standardgruppe (n=239) umfasste entweder 160 mg Regorafenib einmal täglich (Tag 1-21, Pause an Tagen 22-28) oder Trifluridin/Tipiracil 35 mg/m² (zweimal täglich an Tagen 1-5 und 8-12 mit Pause an Tagen 6-7 und 13-28) jeweils in vierwöchigen Zyklen. Jeweils etwa 50% der Teilnehmer hatten Regorafenib bzw. Trifluridin/Tipiracil erhalten.
Primärer Endpunkt wurde nicht erreicht
Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Nach einer Beobachtungsdauer von 18,6 Monaten zeigte sich nicht wie erhofft ein OS-Vorteil für Lenvatinib plus Pembrolizumab, wie Kawazoe einräumen musste. Das mediane OS betrug in der Gruppe mit Lenvatinib plus Pembrolizumab 9,8 Monate, in der Standard-Gruppe 9,3 Monate.
Die Hazard Ratio lag bei 0,83, das 95% Konfidenzintervall überschritt die 1 (0,68–1,02). Der p-Wert lag im einseitigen Test zwar bei 0,0379, als Schwelle für die Überlegenheit war aber ein p-Wert von 0,0214 definiert worden.
Trends zugunsten von Lenvatinib plus Pembrolizumab
Auch Subgruppenanalysen ergaben nur einen leichten Trend hin zu einem OS-Vorteil für Lenvatinib plus Pembrolizumab. Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) ergab ebenfalls keinen großen Unterschied zwischen den beiden Studienarmen. Das mediane PFS lag mit Lenvatinib plus Pembrolizumab bei 3,8 Monaten, mit Regorafenib oder Trifluridin/Tipiracil bei 3,3 Monaten.
Die HR lag bei 0,69 und das 95% KI überschritt nicht die 1 (0,56–0,85). Da aber zuvor eine hierarchische Testung festgelegt worden war, war die Auswertung des PFS nach nicht erreichtem OS-Vorteil formal nicht zu bewerten. Die 12-Monats-PFS-Rate betrug in der Gruppe mit Lenvatinib plus Pembrolizumab 12,8%, in der Standard-Gruppe 4,4%. Auch die Krankheitskontrollrate war im experimentellen Arm etwas besser als im Standardarm (63,1% vs. 52,7%).
Unterschiedliche Toxizität
Einen Grad ≥3 erreichten unerwünschte Ereignisse (UE) mit Lenvatinib plus Pembrolizumab bei 58,4%, im Standardarm bei 42,1%. Solche UE führten bei 12,6% der Patienten im experimentellen und bei 2,1% der Patienten im Standardarm zum Abbruch einer Studienmedikation.
Im experimentellen Arm verstarben zwei Patienten UE-assoziiert, im Standardarm keiner. Unter Lenvatinib und Pembrolizumab waren insbesondere Bluthochdruck, Proteinurie, Hypothyreose und Diarrhö häufiger als bei Standardtherapie. Bislang unbekannte Sicherheitssignale von Lenvatinib und Pembrolizumab zeigten sich in der Studie nicht.
Letztlich bleibt die Frage offen, welche neuen therapeutischen Optionen für Patienten mit mCRC nach Versagen vorhergehender Therapien wirksamer und dabei tolerabel sind als die bisher eingesetzten Regime, resümierte Kawazoe.
Die Studie LEAP-017 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT04776148 registriert. Sie wurde von Merck Sharp & Dohme finanziert.
