Das Spike-Protein von SARS-CoV-2 bzw. seine Rezeptorbindende Domäne (RBD) ist ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Impfstoffen und Therapeutika. Dessen Bindung an den menschlichen Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-2-Rezeptor ist essenziell für die Infektion der Zielzellen. Virusmutationen können aber genau in diesem Bereich Veränderungen aufweisen, sodass die neutralisierenden Antikörper unwirksam werden. Chinesische Forschende untersuchten nun in einer Computersimulation das Potenzial von niedermolekularen Modulatoren („small molecules“) hinsichtlich deren Interaktionen mit der Wirtszelle.
Mutationen können die Struktur des Spike-Proteins verändern
SARS-CoV-2-Viren können die komplexe räumliche Struktur des Spike-Proteins verändern. So kann die RBD in unterschiedlichen Konformationen vorliegen. Vereinfacht gesagt kann die RBD offen oder wie in einer Tasche verschlossen sein, sodass das Coronavirus nicht mehr an den ACE-2-Rezeptor binden und in die Zelle eindringen kann. Die konservierte FFA-Bindungstasche wurde schon früher als die Achillesferse von SARS-COV-2 vermutet.
Freie Fettsäuren können die Taschen schließen
Dr. Qing Wang von der School of Pharmaceutical Science and Technology der Tianjin University in China und sein Team haben beobachtet, dass freie Fettsäuren (FFA) flüchtig an unterschiedlichen Stellen im Bereich der RBD binden, die Molekülstruktur stabilisieren und die Tasche verschließen können. Das macht die FFA-Bindungstasche attraktiv für die Entwicklung kleiner Molekülmodulatoren. „Small molecules“, die auf diese Tasche abzielen, könnten ein breites Wirkungsspektrum haben und die virale Infektiosität und Übertragung des Coronavirus verringern oder sogar verhindern.
Möglicher Ausgangspunkt für zukünftige Therapien gefunden
Auf dieser Grundlage haben Qing und sein Team verschiedene „small molecules“ und ihre kommerziell erhältlichen und synthetisch hergestellten Analoga am Computer gescreent, ob diese die FFA-Bindungstasche verschließen und in diesem Zustand stabil halten konnten. Hierbei erzielten sie sechs Treffer. Bemerkenswerterweise wiesen die identifizierten Strukturen ähnliche Bindungsaffinitäten an die Spike-Proteine des SARS-CoV-2-Wildtyps und der in der Zeit zirkulierenden Omikron-BA.4-Variante auf.
Wenn das Spike-Protein in Richtung der geschlossenen RBD-Konformation verschoben werden könnte, wäre eine ACE-2-Rezeptor-Bindung unmöglich. Die sei ein möglicher Ausgangspunkt für die künftige Entwicklung von interventionellen Breit-Spektrum-Behandlungen gegen Covid-19, so die Autorengruppe.
