Die humanen Immundefizienz-Viren (HIV) sind lymphotrope Lentiviren aus der Familie der Retroviren. Ihre virale RNA wird durch eine viruseigene reverse Transkriptase in eine provirale DNA umgeschrieben, die dann in das Zellgenom integriert wird. Ohne Therapie kommt es zu einer generalisierten Immunschwäche. Dabei verläuft die Erkrankung in drei Stadien. Im ersten Stadium können grippeähnliche Symptome auftreten. Anschließend folgt eine asymptomatische Phase, die Jahre dauern kann. In diesem zweiten Stadium können aber auch intermittierend Zeichen einer Immunschwäche auftreten. Stadium 3 wird als AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrom) bezeichnet, da hier AIDS-definierende Erkrankungen auftreten, die durch die Immunschwäche bedingt sind.
HIV-1 und HIV-2
Es sind zwei HIV-Typen bekannt, das HIV-1 und HIV-2. HIV Typ 2 kommt im Wesentlichen in Afrika vor. In Deutschland ist HIV-2 für 0,5% aller HIV-Infektionen verantwortlich. Das klinische Erscheinungsbild von HIV-1 und HIV-2 unterscheidet sich nicht. Insgesamt scheint die Infektion mit dem HI-Virus 2 aber milder zu verlaufen. Im folgenden Text wird, wenn nicht anders angegeben, auf HIV-1 Bezug genommen.
Epidemiologie
HIV-1
Die Inzidenz wurde 2009 auf 2,6 Millionen Menschen weltweit geschätzt. In Deutschland beträgt die Inzidenz schätzungsweise 3.000. Mehr als 95% der HIV-Infizierten leben in sogenannten Entwicklungsländern. Die Prävalenz der Erkrankung beträgt in Deutschland etwa 70.000.
Als Hauptrisikogruppen für die HIV-Infektion gelten in Deutschland vor allem Männer mit gleichgeschlechtlichen Sexualkontakten (65% der Infektionen), Personen aus Ländern mit hoher HIV-Prävalenz (Hochprävalenzregionen, ca. 12% der Infektionen) sowie Individuen, die intravenös Drogen konsumieren (5% der Infektionen). Etwa 18% der HIV-Infektionen werden über heterosexuelle Kontakte übertragen.
HIV-2
HIV-2 ist endemisch in Westafrika. Die am stärksten betroffenen Länder mit einer Prävalenz über 1% sind Senegal, Gambia, Guinea-Bissau, Elfenbeinküste und Sierra Leone. In Europa leben die meisten Patienten mit einer HIV-2-Infektion in Frankreich und Portugal.
Ursachen
Eine HIV-Infektion wird durch die humanen Immundefizienz-Viren (HIV) übertragen. Dies sind lymphotrope Lentiviren aus der Familie der Retroviren. Sie haben diesen Namen, da ihr virale RNA durch eine viruseigene reverse Transkriptase in eine provirale DNA umgeschrieben wird, die dann nach dem Transport in das Zellgenom integriert wird. Vermutlich ist die HIV-Infektion ursprünglich eine Zoonose gewesen, da dem HIV ähnliche Viren bei Altweltaffen in Afrika gefunden wurden.
Das einzige bekannte Reservoir für das HI-Virus ist der Mensch. Ein wichtiger Kofaktor für eine Übertragung des HIV sind weitere sexuell übertragbare Infektionen.
HIV-1
Das HI-Virus 1 wird in verschiedene Gruppen unterteilt. Gruppe M enthält neun Subtypen. Weiterhin gibt es die Gruppen N und O sowie CRF (zirkulierende rekombinante Formen).
HIV-2
HIV-2 wird ebenfalls in verschiedene Gruppen unterteilt. Pathogen für den Menschen scheinen die Gruppen A und B sowie deren Rekombinanten zu sein.
Pathogenese
HIV wird über infektiöse Körperflüssigkeiten wie beispielsweise Blut, Sperma oder Vaginalsekret übertragen. Die häufigste Übertragung erfolgt über Sexualkontakte. Je höher die Viruslast in den Körpersekreten ist, desto höher ist die Infektiosität.
Das Virus bindet sobald es im Körper angelangt ist über sein Oberflächenprotein gp120 an den CD4-Rezeptor von Blutzellen (insbesondere CD4+ T-Zellen sowie Makrophagen). Durch weitere Rezeptoren, vor allem dem Cytokin-Rezeptor CCR5 oder CXCR4 (Chemokin-Rezeptor), bindet das Virus fester an seine Wirtszelle und seine Membran fusioniert mit der Lipiddoppelschicht der Wirtszelle. Das Kapsid wird hierbei in das Zytosol freigesetzt. Darauf folgt das Uncoating, die Freisetzung des Virusgenoms in das Zytoplasma. Die hierbei in die Zelle eingeführte reverse Transkriptase beginnt dann mit der Synthese des komplementären DNA-Stranges und danach mit der Bildung von DANN-Doppelsträngen, die sich zu Ringen schließen. Die ringförmigen DANN-Doppelstränge werden durch die Integrase in das Genom der Wirtszelle eingebaut.
Im Laufe der Erkrankung fällt die CD4-Zellzahl ab und das Risiko opportunistischer Infektionen steigt. Dieses Risiko ist insbesondere eklatant bei CD4-Zellzahlen <200/μl.
Symptome
Stadium 1
Bei einem Teil der HIV-Infizierten kommt es 2-3 Wochen nach der Infektion zu einem Krankheitsbild, welches sich grippeähnlich darstellt. Die Patienten entwickeln u.a. Fieber, eine akute Lymphknotenschwellung, ein diskretes Exanthem des Stammes sowie schmerzhafte Schluckbeschwerden.
Stadium 2
Nach dieser akuten Krankheitsphase folgt meist eine symptomfreie bis symptomarme Zeit, welche Monate bis Jahre andauern kann. Symptome der chronischen HIV-Infektion sind meist unspezifisch und umfassen beispielsweise Störungen des Allgemeinbefindens, indolente Lymphknotenschwellungen und gastrointestinale Beschwerden. Es können Erkrankungen als Zeichen einer intermittierenden Immunschwäche auftreten, beispielsweise eine äußere Candidose oder ein Herpes Zoster.
Stadium 3 - AIDS
Die schwere, meist lebensbedrohliche, Manifestation des Krankheitsbildes führt zum Vollbild des Acquired Immune Deficiency Syndrom (AIDS). In diesem Stadium kann es zu opportunistischen Infektionen kommen. Wichtige Beispiele dieser Infektionen sind:
Pneumonien durch Pneucystis jirovecii (früher Pneumocystis carinii)
Auch maligne Neubildungen wie das Kaposi-Sarkom kommen in diesem Stadium vor.
Diagnostik
Der Hauptpfeiler der HIV-Diagnostik ist der Nachweis spezifischer Antikörper in Kombination mit dem Nachweis von Virusantigen oder viralen Nukleinsäuren. In der Regel können 2-10 Wochen nach der Infektion mit HIV spezifische Antikörper nachgewiesen werden.
Ein sicherer HIV-Nachweis ist bei Verwendung moderner Suchtests der 4. Generation in der Regel nach maximal 6 Wochen möglich.
Zweistufendiagnostik
In der Regel erfolgt eine Zweistufendiagnostik. Im ersten Schritt dieser Diagnostik werden mittels ELISA oder einem vergleichbaren Test, falls vorhanden, Antikörper gegen virale Antigene und/oder virales Antigen p24 nachgewiesen. Daran schließt sich ein zweiter hochspezifischer Test an, der sogenannte Immunoblot, der die Spezifität der Bindung der Antikörper an die viralen Antigene überprüft. Ist das Immunoblot-Ergebnis nicht eindeutig, kann ein HIV-Nukleinsäurenamplifikationstest (NAT) durchgeführt werden. Ist auch dieser nicht eindeutig, muss der Test aus einer zweiten Blutprobe nach 1-3 Wochen wiederholt werden.
Zudem sollten die Anzahl bzw. der Anteil der CD4-Helferzellen bestimmt werden. Neben dieser stellen die Viruslast im Blut (Viruskopien/ml Plasma) sowie das Ausmaß der Aktivierung des Immunsystems wichtige prognostische Marker dar.
Bei der Erstdiagnose einer HIV-Infektion sollten zusätzlich weitere Infektionen ausgeschlossen bzw. der Serostatus bestimmter Krankheiten abgeklärt werden. Dazu gehören beispielsweise Tuberkulose, Hepatitiden A, B und C sowie weitere sexuell übertragbare Krankheiten wie z.B. die Syphilis oder auch Chlamydien oder Gonorrhö.
Therapie
Allgemein
Die antiretrovirale Therapie zielt über eine Hemmung der HIV-Replikation darauf ab, infektionsbedingte Symptome zu unterdrücken und den Krankheitsprogress zu reduzieren, um eine Rekonstitution der zellulären Immunität zu erreichen. Seit die antiretrovirale Therapie eingeführt wurde, hat sich die Prognose von HIV-Patienten verbessert und die Infektiosität bzw. das Transmissionsrisiko reduziert.
Die zuverlässige Einnahme der Medikamente ist wesentlich für den Therapieerfolg. Die Therapie muss lebenslang durchgeführt werden. Zudem können nur eine hohe antivirale Aktivität und eine dauerhafte Reduktion der Viruslast auf unter 50 RNA-Kopien/ml eine Resistenzentwicklung mit konsekutivem Therapieversagen verhindern.
Vor Therapieaufnahme sollte ein genotypischer Resistenztest erfolgen, da in Deutschland mit rund 10-12% resistenten HIV-Varianten zu rechnen ist. Liegen Resistenzen vor, empfiehlt die Leitlinie die Verwendung von drei als sensitiv interpretierten Medikamenten.
Indikationen für die Therapie
Eine symptomatische HIV-1-Infektion (CDC-Stadien B sowie C) stellen eine Indikation für die antiretrovirale Behandlung dar. Auch eine HIV-Nephropathie sowie ein symptomatisches HIV-assoziiertes neurologisches Defizit zählen laut der Leitlinie hierzu.
Bei asymptomatischen Patienten muss anhand einer individuellen Risikoabschätzung entschieden werden, ob die Patienten eine Therapie erhalten sollen oder nicht.
Bei einer CD4-Zellzahl <200/μl ist eine Therapie indiziert. Der Behandlungsbeginn ist bei diesen Patienten mit einer erhöhten Mortalität sowie Morbidität verbunden. Die Progression wird bei diesen Patienten durch eine antiretrovirale Therapie reduziert.
Auch bei einer CD4-Zellzahl zwischen 200-350/μl sollte eine antiretrovirale Therapie erfolgen, da auch bei diesen Patienten ein deutlich reduziertes Progressionsrisiko gezeigt werden konnte.
Bei Patienten mit einer CD4-Zellzahl zwischen 350-500/μl sollte eine Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit einer CD4-Zellzahl >500/μl kann eine Therapie gemäß der Leitlinien erfolgen, da die Studienlage bezüglich des Nutzens einer Therapie widersprüchlich ist.
Eine Schwangerschaft stellt aufgrund des Ziels der materno-fetalen Transmissionsprophylaxe eine Therapieindikation dar.
Zusatzkriterien für eine Therapieindikation sind u.a. eine hohe Plasmavirämie (>100.000 RNA-Kopien/ml), der Wunsch des Patienten nach Senkung der Infektiosität sowie eine chronische Hepatitis C (HCV)- oder B (HBV)-Ko-Infektion. Auch ein höheres Lebensalter ist mit einer höheren Progressionsrate assoziiert und stellt damit eine Therapieindikation dar.
Ferner sollte eine Therapie bei einem raschen Absinken der CD4-Zellzahl initiiert werden. Auch ein hohes kardiovaskuläres Risiko spricht für einen früheren Therapiebeginn.
Medikamente
Es werden meist drei antiretrovirale Medikamente in Kombination eingesetzt, was als cART (combined Anti-Retroviral Therapy) bezeichnet wird. Der Einsatz von Medikamenten verschiedener Substanzklassen soll durch deren unterschiedliche Wirkmechanismen einer Resistenzentstehung vorbeugen. Durch den Einsatz von Fixkombinationen kann die Patientencompliance verbessert werden. Diese ist dringend erforderlich, damit keine Resistenzen entstehen, da nur eine dauerhafte Reduktion der Viruslast auf <50 RNA-Kopien/ml kann ein Therapieversagen verhindern.
Für die antiretrovirale Therapie stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung:
CCR5-Inhibitoren (cave: für die Initialtherapie aufgrund fehlender Zulassung nicht für Primärtherapie empfohlen) Beispiel: Maraviroc
Es konnte gezeigt werden, dass Kombinationen aus 2 NRTI mit einem NNRTI, einem INI oder geboostertem PI in der Initialtherapie effektiv und sicher sind. In der Routinetherapie kann es notwendig sein u.a. zur Verbesserung der individuellen Verträglichkeit oder von Begleitrisiken einen Substanzwechsel vorzunehmen.
Wenn die Therapie erfolgreich ist, bessert sich zum einen der Zustand des Patienten und die CD4+ T-Lymphozyten steigen wieder an. Das Ziel ist ein Absinken der Plasmavirämie <50 HIV RNA-Kopien/ml. Falls bereits opportunistische Erkrankungen vorliegen, sollten diese behandelt werden.
Prognose
Eine HIV-Infektion ist derzeit nicht heilbar. Moderne HIV-Medikamente konnten jedoch in den letzten Jahren/Jahrzehnten die Lebenserwartung von HIV-Betroffenen deutlich steigern. Bei rechtzeitiger Therapie lässt sich meist das Vollbild AIDS verhindern. Eine späte Diagnose verschlechtert die Prognose der Patienten. Neben der Anzahl/dem Anteil der CD4-Helferzellen stellen auch die Viruslast im Blut (Viruskopien/ml Plasma) sowie das Ausmaß der Aktivierung des Immunsystems wichtige prognostische Marker dar.
In vielen Regionen mit einer hohen HIV-Prävalenz stehen noch immer nicht ausreichend antiretrovirale Medikamente zur Verfügung. Bleibt die Therapie aus, befindet sich die Hälfte der Patienten ab 10 Jahren post infectionem im AIDS-Stadium.
Prophylaxe
Die wirksamste HIV-Prophylaxe ist die Verhinderung der Infektion. Risikoverhalten wie beispielsweise ungeschützter Sexualkontakt sollten vermieden werden. Zudem reduziert eine effektive antiretrovirale Therapie die Infektiosität.
Zur Reduktion des Ansteckungsrisikos für andere sollten HIV-Patienten insbesondere vor invasiven Eingriffen wie z.B. beim Zahnarzt den Behandler über ihre Infektion in Kenntnis setzen.
Das Übertragungsrisiko bei intravenösem Drogenkonsum kann durch sterile Einmalspritzen und -kanülen reduziert werden.
Sollte bei einer schwangeren HIV-Infizierten die Viruslast vor der Geburt nachweisbar sein, sollte eine Sectio angestrebt werden, da die perinatale Übertragung den häufigsten vertikalen Infektionsweg darstellt. Zudem sollte eine antiretrovirale Therapie während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Es besteht die Möglichkeit zur antiretroviralen Prophylaxe beim Neugeborenen.
Kommt es zu einem Unfall mit HIV-haltigem Material (Schleimhautexposition oder parenterale Exposition) sollte die Durchführung einer HIV-Postexpositionsprophylaxe (PEP) evaluiert werden.
Meldepflicht
Nach §7, Absatz 3 des Infektionsschutzgesetztes besteht eine nicht-namentliche Meldepflicht beim Nachweis einer HIV-1- oder HIV-2-Infektion an das Robert-Koch-Institut (RKI). Die Meldung muss innerhalb von 2 Wochen erfolgen.
AWMF S2k Leitlinie AWMF Register Nr 055-001. Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion
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