Mastozytose

Definition

Die Mastozytose bezeichnet eine neoplastische Mastzellproliferation, also die übermäßige Vermehrung von Mastzellen. Neben der Haut können auch andere Organsysteme betroffen sein, daher wird grob in die systemische Mastozytose (SM), die kutane Mastozytose (KM) und das Mastzellsarkom unterschieden.

Neben der Mastozytose werden diverse Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Mastzellenaktivierung (z. B. Mastzellaktivierungssyndrom) in Verbindung gebracht, aber im Folgenden nicht weiter thematisiert.

Epidemiologie

Die Mastozytose gilt als seltene Krankheit. Es gibt keine epidemiologischen Studien, um die genaue Inzidenz, Punktprävalenz oder kumulative Prävalenz der Mastozytose in der Allgemeinbevölkerung zu bestimmen.

Bei der SM geht man von einer Inzidenz um 1/100.000, bei der fortgeschrittenen SM um 1-2/1 Million Einwohner aus. In den USA wird die Prävalenz auf etwa 1:60.000 geschätzt. Bei der fortgeschrittenen SM lässt sich feststellen, dass Männer häufiger betroffen sind als Frauen, ansonsten lässt sich kein Geschlechterunterschied feststellen. Die Erkrankung betrifft sowohl Kinder, als auch Erwachsene.

Bei Erwachsenen manifestiert sich die SM am häufigsten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Eine fortgeschrittene systemische Mastozytose wird meist später zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr diagnostiziert. Bei angeborener Mastozytose tritt die Erkrankung oft vor dem zweiten Lebensjahr auf, allerdings bilden sich Symptome häufig spontan in der Pubertät zurück.

Ursachen

Eine aktivierende c-kit-Mutation gilt heute als Hauptursache, wodurch es zu einer Aktivierung und Proliferation von Mastzellen kommt. Durch die Mutation wird Valin durch Asparaginsäure in der katalytischen Domäne von c-kit (D816V) ersetzt. Man geht heute davon aus, dass mehr als 90 % der Erwachsenen mit Mastozytose die D816V-Mutation aufweisen. Das Genprodukt des Protoonkogens c-kit ist die Tyrosinkinase KIT.

Pathogenese

KIT ist ein transmembraner Tyrosinkinase-Wachstumsrezeptor, der auf Mastzellen exprimiert wird. Die Ligation von KIT durch den Liganden Stammzellfaktor (SCF) fördert die Zusammenlagerung des Rezeptors und die anschließende intrinsische Tyrosinkinase-Aktivierung. Der resultierende phosphorylierte Tyrosinrest dient als Andockstelle für intrazelluläre Signalwege, die zur Proliferation und Aktivierung von Mastzellen führen.

Die große Varianz der Symptomatik und des Schweregrads der Erkrankung bei Patienten mit Mastozytose scheint jedoch von sekundären oder koexistierenden Faktoren abzuhängen. Ein Funktionsgewinn-Polymorphismus im Gen für die IL-4-Rezeptor-alpha-Kette (Q576R) wurde mit milderer Mastzellbeteiligung in Verbindung gebracht.

Da die frühe Zugabe von IL-4 zu menschlichen Mastzellkulturen die Anzahl der Mastzellen verringert, indem die KIT-Expression herunterreguliert wird, lautet die Hypothese, dass der Polymorphismus im IL-4-Rezeptor zu einer verstärkten IL-4-induzierten Signalisierung führt, die die Mastzellproliferation durch KIT begrenzt.

Bei Kindern wurden die c-kit-Mutation D816V und andere weniger häufige c-kit-Mutationen gelegentlich in Biopsien von Hautläsionen oder Knochenmark nachgewiesen, hauptsächlich bei schwereren Formen der Mastozytose. Insgesamt sind c-kit-Mutationen bei Kindern mit makulopapulöser kutaner Mastozytose im Kindesalter jedoch untypisch. Somit scheint die Mastozytose bei vielen Kindern eine andere Grundlage zu haben als bei den meisten Erwachsenen.

Symptome

Die Mastozytose kann je nach betroffenem Organsystem und Schwere der Erkrankung unterschiedlich stark ausgeprägte Symptome äußern.

Kutane Mastozytose

• Mastozymen (lachsfarbenen oder braunen makulopapulösen Ausschläge)
• Urticaria pigmentosa (rötlich-braune, unregelmäßige Plaques oder Knötchen)
• Darier-Zeichen 
• Pseudo-Lichenfikation durch Ödeme und ledrige Verhärtung der Haut
• Blasenbildung
• Kardiovaskuläre Hypotonie
• Gastrointestinale Blutungen

Indolente systemische Mastozytose

• Juckreiz, Flush, Urtikaria
• Übelkeit, Erbrechen, Ulcera, Diarrhoe, abdominelle Krämpfe
• Nahrungsmittelunverträglichkeit (v. a. histaminhaltige Nahrungsmittel wie Käse, Rotwein, Schokolade, Nüsse etc.)
• Schwellung des Nasen-Rachenraumes und Kehlkopfes
• Atemnot, Stridor
• Synkope, Schwindel, Palpitationen, Tachykardien 
• Anaphylaxien (v.a. nach Bienen- und Wespenstichen) 
• Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Depression, Kopfschmerzen, Schlafstörungen
• diffuse Knochenschmerzen, Arthralgien, Osteopenie, Osteoporose
• allgemeine Schwäche, Fatigue

Fortgeschrittene/schwere systemische Mastozytose (auch: advanced systemic mastocytosis)

• Zytopenien (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie)
• Splenomegalie mit/ohne Hypersplenismus
• Hepatomegalie mit/ohne erhöhte Leberwerte (v. a. alkalische Phosphatase (AP), u.U. Bilirubin, selten ALAT und ASAT)
• Hypoalbuminämie und Aszites
• Malabsorption mit Hypoalbuminämie, Gewichtsverlust, Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Darmperforation (selten)
• Lymphadenopathie
• häufig Osteosklerose
• Osteopenie oder Osteoporose eher selten, sehr selten große Osteolysen mit pathologischen Frakturen

Diagnostik

Im ersten Schritt des Diagnostikalgorithmus sollte zunächst bestimmt werden, ob der Patient an kutaner Mastozytose oder systemischer Mastozytose leidet. Bei Erwachsenen erfolgt immer ein vollständiges Staging.

Bei Kindern wird zunächst von einer kutanen Mastozytose ausgegangen und dies anhand der typischen, hauptsächlich dermatologisch-klinischen Symptome diagnostiziert. Wichtig ist das Fehlen von Symptomen, die auf eine systemische Beteiligung hindeuten könnten. Sollten diese vorliegen wird die Diagnostik im Sinne der systemischen Mastozytose ausgeweitet.

Diagnostische Verfahren

• Klinische Inspektion
• Blut- und Differentialblutbild mit Schwerpunkt auf Leukozyten
• Laborparameter: Tryptase, Albumin, AP, GGT, Bilirubin, LDH, Ferritin, Vitamin D, Vitamin B12, Folsäure, CRP, IgE
• Hautbiopsie zum histologischen Nachweis von Mastzelleninfiltraten
• Abdomen- und Lymphknotensonografie
• Osteodensitometrie bei gesicherter Diagnose, ggf. CT/MRT (Osteolysen)
• Knochenmarksuntersuchung mittels Biopsie durch Zytologie, Histologie, Immunhistologie und Durchflusszytometrie
• Molekulargenetik: u. a. KIT D816V Mutationsanalyse

Diagnostikkriterien und Klassifikation der kutanen Mastozytose

Makulopapulöse kutane Mastozytose (MPCM/UP)

• Positives Darier-Zeichen
• Typisch pigmentierte Hautläsionen
• Positive Histologie
• KIT-Mutation nachgewiesen in Hautläsionen
• Subtypen: Monomorphe Läsionen (MPCM-m) und polymorphe Läsionen (MPCM-p)

 Diffuse kutane Mastozytose (DCM)

• Positives Darier-Zeichen
• Diffuse Hautbeteiligung des gesamten Körper
• Positive Histologie
• Negative SM-Kriterien

Kutanes Mastozytom

• Positives Darier-Zeichen
• Positive Histologie
• Einzelläsion
• 2-3 Läsionen
• Negative SM-Kriterien

Diagnostikkriterien der systemischen Mastozytose

Für die Diagnose müssen mindestens ein Haupt- und ein Nebenkriterium oder 3 Nebenkriterien erfüllt sein.

Hauptkriterium

Histologischer Nachweis multifokaler dichter Infiltrate von Mastzellen (≥15 Mastzellen in Aggregaten) in Knochenmarksbiopsien und/oder in Schnitten anderer extrakutaner Organe.

Nebenkriterien

• ≥25 % Mastzellen sind atypische Zellen (Typ I oder Typ II) in Knochenmarkausstrichen oder spindelförmige Mastzellinfiltrate, die in Schnitten des Knochenmarks (KM) oder anderer extrakutaner Organe
• KIT-aktivierende KIT-Punktmutation(en) am Codon 816 oder in anderen kritischen Regionen von KITb im KM oder einem anderen extrakutanen Organ
• Mastzellen im KM, Blut oder einem anderen extrakutanen Organ exprimieren eines oder mehrere der folgenden Merkmale: CD2 und/oder CD25 und/oder CD30c
• Tryptase-Basiskonzentration im Serum >20 ng/ml (außer bei assoziierter hämatologischer Neoplasie; Anpassung bei hereditärer Alpha-Tryptasämie)

B- und C-Kriterien der systemischen Mastozytose

B-Kriterien

Knochenbiopsie mit >30 % Mastzellinfiltration und einer Serum-Tryptasekonzentration >200 ng/l

• Dysplasiezeichen oder Hinweise auf eine Myeloproliferation in Nicht-Mastzellen, nicht ausreichen für AHN-Diagnose
• Hepatomegalie ohne Funktionseinschränkung und/oder Splenomegalie ohne Hypersplenismus und/oder Lymphadenopathie

C-Kriterien

• Eine oder mehrere Zytopenien
• Hepatomegalie mit Funktionsstörung, Aszites und/oder portale Hypertonie
• Knochenbeteiligung mit osteolytischen Läsionen und/oder pathologischen Frakturen
• Splenomegalie mit Hypersplenismus
• Malabsorbtion mit Gewichtsverlust

Klassifikation der systemischen Mastozytose (SM)

Indolente SM (ISM)

• Kriterien für SM erfüllt
• C-Kriterien nicht erfüllt
• keine Hinweise auf andere hämatologische Neoplasie
• geringe Mastzelllast
• Hautläsionen fast immer vorhanden

Smoldering SM (SSM)

• Kriterien für SM erfüllt
• ≥2 B-Kriterien
• C-Kriterien nicht erfüllt 
• Keine Hinweise auf andere hämatologische Neoplasie
• MCL ausgeschlossen
• hohe Mastzelllast

SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN)

• Kriterien für SM erfüllt
• Kriterien für eine assoziierte hämatologische Neoplasie erfüllt

Aggressive SM (ASM)

• Kriterien für SM erfüllt
• mind. 1 C-Kriterium erfüllt
• Kriterien für MCL nicht erfüllt
• Hautläsionen fehlen meist

Mastzell-Leukämie (MCL)

• Kriterien für SM erfüllt
• Knochenmarkbiopsie zeigt eine diffuse Infiltration atypischer unreiferMastzellen
• Knochenmarkaspirat mit ≥20 % Mastzellen
• ≥10 % der Leukozyten im peripheren Blut sind Mastzellen
• Hautläsionen fehlen meist

Mastzell-Sarkom (MCS)

• sehr seltene Erkrankung, nur sicher mit immunhistohemischer Diagnostik möglich zu identifizieren

Therapie

Die kausale Therapie einer Mastozytose ist bis heute nicht möglich, daher beruht die Therapie auf Symptomkontrolle und Vermeidung von auslösenden bzw. verstärkenden Triggern.

Mögliche Trigger für eine Freisetzung von Mastzellmediatoren:

• Mechanische Irritation der Haut (reiben, kratzen, scheuern)
• Hitze und Kälte, insbesondere plötzliche Temperaturwechsel
• Körperliche Aktivität
• Insektenstiche
• Medikamente (z. B. Röntgenkontrastmittel, Anästhesie, Dextromethorphan, Morphin, Aspirin und andere Analgetika)
• Infektion
• Alkohol

Anaphylaxierisiko und -management

Da Patienten mit Mastozytose an einem erhöhten Risiko einer anaphylaktischen Reaktion leiden, sollte immer ein Notfallmedikationsset bestehend aus Epinephrin (z. B. Epipen Autoinjektor), einem Antihistaminikum (H1R- und H2R-Antagonisten) und Kortikosteroid (z. B. Prednisolon) mitgeführt werden.

Therapie bei kutaner Mastozytose

Die Auswahl der Behandlung erfolgt auf Grundlage der klinischen Manifestationen, des Krankheitsbeginns, der Wahrscheinlichkeit einer spontanen Rückbildung (meistens beim Mastozytom) und der Schwere der CM- und SM-Symptome:

• Topische Anwendung oder Injektionen von Glukokortikosteroiden in die Läsionen
• (Psoralen-)UV-A-Photochemotherapie (P)UVA)
• H1R-Antagonisten 
• Leukotrienen-Rezeptor-Antagonisten (LTD4)
• Cromolyn-Natriumsalz zur oralen Anwendung
• ASS (bis zu 650 mg/Tag)

Therapie bei systemischer Mastozytose

Auf Grund der Diversität, Komplexität und Seltenheit der SM gibt es zurzeit keine einheitlichen Therapiealgorithmen oder Leitlinien. Die Therapie basiert häufig auf klinischer Erfahrung und Expertenempfehlungen.

Eine etablierte Basistherapie besteht ausfolgenden Komponenten:

• H1R- und H2R-Antagonisten
• Bisphosphonate bei ausgeprägten osteolytischen bzw. osteodegenerativen Prozessen
• Vitamin-D Substitution bei Mangel (ggf. Vitamin-K2)

Erweiterung der Basistherapie (symptombezogen):

• Durch Mastzellstabilisatoren/ Leukotrienantagonisten/ Steroide/ Immuntherapie/ Omalizumab
• Protonenpumpen-Inhibitoren bei GI-Symptomatik
• Bei Bisphosphonatresistenz: RANKL-Inhibitor
• Die Anwendung von INF-alpha stellt bei therapieresistenten Knochenschmerzen/ Osteoporose/ GI-Symptomatik ein Off-Label-Use dar

Eine zielgerichtete und zytoreduktive Therapie wird bei gewissen Indikationen eingesetzt:

• Anwendung von Midostaurin unabhängig vom KIT-Status, insbesondere bei hoher KIT D816V Mutationslast 
• Imatinib bei ASM/MCL mit einem Imatinib-sensiblen Target (nur KIT D816 negative Patienten) als Off-Label-Use 
• Cladribin als Monotherapie bei geringer oder mäßiger Progredienz (CAVE: Resistenzentwicklung)
• Polychemotherapie bei schneller Progression 
• Wenn geeignet: allogene Stammzelltransplantation 
• Zusätzliche Strahlentherapie bei Mastzell-Sarkom

Aktuelle Empfehlungen zu krankheitsmodifizierenden Therapien bei Mastozytose:

ISM

• First-line Therapie: -
• Second- und Third-Line Therapie: -

SSM

• First-line Therapie: keine oder Cladribin
• Second- und Third-Line Therapie: Mono-Midostaurin

ASM slow

• First-line Therapie: IFN-alpha, Cladribin
• Second- und Third-Line Therapie: Midostaurin ± SZT

ASM rapid

• First-line Therapie: Cladribin, poly-CT, SZT
• Second- und Third-Line Therapie: Midostaurin + poly-CT + SZT

MCL

• First-line Therapie: Cladribin, CT/poly-CT, ggf. mit SZT
• Second- und Third-Line Therapie: Mono-Midostaurin (+ CT ± SZT)

MCS

• First-line Therapie: Strahlentherapie, poly-CT
• Second- und Third-Line Therapie: poly-CT + Strahlentherapie + SZT

ASM/MCL Imatinib-sensibel

• First-line Therapie: Imatinib
• Second- und Third-Line Therapie: Masitinib, Midostaurin

Generell wird für die Betreuung und Therapie von Mastozytose Patienten immer ein spezialisiertes Zentrum empfohlen.

Prognose

Die Prognose bei kutaner Mastozytose ist auf Grund häufig beobachteter Spontanremissionen sehr gut. Bei Kindern teilweise vollständige Rückbildung bei 67 % der Fälle, bei Erwachsenen persistieren die Symptome meistens.

Eine normale Lebenserwartung weisen ebenfalls ISM-Patienten auf. Die Lebenserwartung bei Patienten mit fortgeschrittener SM (AdvSM) ist hingegen deutlich reduziert auf Monate bis wenige Jahre. Die mediane Gesamtüberlebenszeit bei ASM liegt bei 41 Monaten, bei MCL lediglich zwei Monate.

Anhand des MARS-Scores (Mutation-Adjusted Risk Score) wird in drei Risiko-Profile von niedrig, mittel bis hoch unterschieden. Die Überlebensraten nehmen mit steigendem Risikoprofil ab.