Hinweise für pharmazeutische Unternehmen
- Pharmazeutische Unternehmer, die sartanhaltige Blutdruckmittel (auch bekannt als Angiotensin-II-Rezeptorblocker) herstellen, müssen ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um sicherzustellen, dass nitrosaminhaltige Verunreinigungen vermieden werden. Betroffene Wirkstoffe sind Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan.
- Es wird eine Übergangsfrist eingeräumt, um alle notwendigen Änderungen vorzunehmen. Während dieser Phase gelten zunächst strikte, vorübergehende Grenzwerte für diese Verunreinigungen.
- Nach Ablauf dieser Frist müssen die Unternehmen nachweisen, dass ihre sartanhaltigen Arzneimittel keine messbaren Verunreinigungen mehr aufweisen, bevor sie in der EU verwendet werden dürfen.
Diese Empfehlungen folgen einem von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführten Risikobewertungsverfahren zu N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA), die als wahrscheinliche menschliche Karzinogene (Substanzen, die Krebs verursachen könnten) eingestuft und in einigen sartanhaltigen Arzneimitteln nachgewiesen wurden.
Für die überwiegende Mehrheit der sartanhaltigen Arzneimittel waren diese Verunreinigungen entweder nicht nachweisbar oder nur in sehr niedrigeren Mengen vorhanden.
Einschätzung des Krebsrisikos durch Sartane
Im Risikobewertungsverfahren wurde eine konservative Einschätzung zum möglichen Krebsrisiko zugrunde gelegt und kam zu folgendem Schluss:
- Wenn 100.000 Patienten NDMA verunreinigtes Valsartan von Zhejiang Huahai (Herstellungsstätte, bei der die höchsten Mengen an Verunreinigungen gefunden wurden) jeden Tag für 6 Jahre in der höchsten Dosis eingenommen hätten, könnte dies 22 zusätzliche Krebsfälle über die Lebenszeit dieser 100.000 Patienten bewirken.
- Das Vorkommen von NDEA in diesen Arzneimitteln könnte zu 8 zusätzlichen Krebsfällen bei 100.000 Patienten führen, wenn sie das Medikament mit der höchsten täglichen Dosis über 4 Jahre eingenommen hätten (die Dauer von 6 und 4 Jahren bezieht sich auf die Zeit, in der NDMA und NDEA vermutlich in Valsartan von Zhejiang Huahai vorhanden war).
Die Schätzungen wurden aus Tierversuchen extrapoliert, sie sind - verglichen mit dem Lebenszeitrisiko in der EU an Krebs zu erkranken (eine von zwei Personen in der Bevölkerung) - als sehr niedrig einzustufen.
Hintergrund der Verunreinigungen in den Sartanen
Vor Juni 2018 gehörten NDMA und NDEA nicht zu den Verunreinigungen, die in sartanhaltigen Arzneimitteln identifiziert wurden. Sie konnten daher nicht durch Routinetests nachgewiesen werden.
Inzwischen ist bekannt, dass sich diese Verunreinigungen bei der Herstellung von Sartanen mit einer bestimmten Ringstruktur (Tetrazolring) unter bestimmten Bedingungen und bei Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Ausgangsstoffe bilden können. Darüber hinaus ist es möglich, dass in einigen Sartanen Verunreinigungen vorhanden waren, weil die Hersteller versehentlich kontaminierte Geräte oder Reagenzien im Herstellungsprozess eingesetzt hatten.
Kontrollen während und nach einer zweijährigen Übergangszeit
- Längerfristiges Ziel ist, keine messbaren Mengen an Nitrosaminverunreinigungen in Sartanen zu haben.
- Für die Übergangszeit für NDMA und NDEA wurden vorläufige Grenzwerte gemäß aktueller internationaler Richtlinien festgelegt (International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guidance: M7(R1)).
- Arzneimittel, die entweder Verunreinigungen oberhalb dieser Grenzwerte enthalten oder Arzneimittel, die beide Nitrosamine – unabhängig von der Menge - enthalten, werden in der EU nicht mehr verkehrsfähig sein.
- Die Grenzwerte basieren auf maximalen Tagesdosen, die aus Tierversuchen abgeleitet wurden: 96,0 Nanogramm für NDMA und 26,5 Nanogramm für NDEA. Teilt man diese Menge durch die maximale Tagesdosis für jeden Wirkstoff, ergibt sich der Grenzwert in Teilen pro Million (siehe Tabelle 1).
- Die Übergangszeit von zwei Jahren wird es den pharmazeutischen Unternehmen ermöglichen, die notwendigen Änderungen in ihren Herstellungsverfahren vorzunehmen und Testverfahren einzuführen, die in der Lage sind, kleinste Mengen dieser Verunreinigungen festzustellen.
- Nach der Übergangsphase müssen pharmazeutische Unternehmer das Vorhandensein von noch niedrigeren NDEA- oder NDMA-Werten in ihren Arzneimitteln (< 0,03 ppm) ausschließen.
