Eine der häufigsten Nebenwirkungen von Antitumormitteln wie z.B. VEGF (vascular endothelial growth factor)-Inhibitoren, BRAF/MEK-Inhibitoren, Bruton Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), mTOR-Inhibitoren und Proteasom-Inhibitoren ist Bluthochdruck. Zusätzlich kann auch die Begleittherapie z.B. mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitoren, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antiandrogenen den Blutdruck erhöhen. Die Medikamenten-induzierte Blutdruckerhöhung ist zwar nach Abbruch bzw. Beendigung der Krebstherapie meist reversibel, während der Therapie ist sie aber oftmals dosislimitierend. Darüber hinaus erhöht sie bei Krebspatienten und Krebsüberlebenden die kardiovaskuläre Mortalität. Die American Heart Association gibt einen Überblick über Blutdruck-erhöhende Krebstherapeutika sowie wertvolle Hinweise zu Diagnose und Management der Krebstherapie-induzierten Hypertonie [1].
Mechanismen noch ungeklärt
Die genauen Mechanismen der Entstehung der Krebstherapie-induzierten Hypertonie sind noch ungeklärt. Cohen et al. gehen in ihrer Übersichtsarbeit auf einige mögliche Mechanismen ein. So deuten jüngere Forschungsdaten darauf hin, dass eine reduzierte NO-Produktion, oxidativer Stress, Endothelin-1, Prostaglandine, endotheliale Dysfunktionen, verstärkte sympathische Aktivierung und mikrovaskuläre Rarefizierung eine Rolle spielen. Bei durch VEGF-Inhibitoren induziertem Bluthochdruck spielen auch genetische Polymorphismen der VEGF-Rezeptoren eine Rolle.
Diagnose, Management und Nachbeobachtung der Krebstherapie-induzierten Hypertonie richten sich nach den allgemeinen nationalen Hypertonie-Leitlinien, da spezielle Leitlinien aufgrund fehlender evidenzbasierter klinischer Studien mit hypertonen Krebspatienten nicht existieren. Die Therapie ist in der Regel komplex und erfordert die Zusammenarbeit von Tumortherapeuten, Kardiologen, Bluthochdruck-Spezialisten, Hausärzten und Pharmazeuten, um optimale therapeutische Effekte bei der Tumorbehandlung zu erzielen und gleichzeitig die kardiovaskuläre Toxizität zu minimieren.
Diagnosestellung erfordert korrekte Blutdruckmessung
Bevor mit der Krebstherapie begonnen wird, muss eine gründliche Ausgangsbewertung einschließlich Bestimmung des Blutdruckbasiswerts und gegebenenfalls Behandlung eventuell vorhandener kardiovaskulärer Risikofaktoren vorgenommen werden. Die Autoren heben hervor, dass akkurate Blutdruckmessungen entscheidend sind für Diagnostik und Management der Krebstherapie-induzierten Hypertonie. Dabei müssen insbesondere auch Angst und Schmerzen der Krebspatienten berücksichtigt werden.
Es ist darauf zu achten, dass Patienten drei bis fünf Minuten vor der Messung in Ruhe sitzen. Die Blase sollte entleert sein und der Patient sollte 30 min zuvor kein Koffein konsumiert, nicht geraucht und sich nicht körperlich angestrengt haben. Während der Messung lehnt der Patient entspannt den Rücken an und hat beide Füße auf dem Boden. Die Beine sollten nicht überschlagen sein. Die Messung mit korrekt sitzender Armmanschette an einem Arm auf Herzhöhe sollte zwei-bis dreimal durchgeführt und dann der Durchschnittswert gebildet werden.
Erhöhte Blutdruckwerte müssen mindestens einmal verifiziert werden, bevor die Diagnose Bluthochdruck gestellt wird. Empfohlen werden hier auch 24h-Messungen. Liegt bereits vor Initiierung einer Krebstherapie eine Hypertonie vor, sollte die antihypertensive Therapie vor Beginn der Krebstherapie optimiert werden, idealerweise in Zusammenarbeit mit einem Kardioonkologen. Darüber hinaus sollten die Patienten dahingehend beraten und sensibilisiert werden, dass eine schnelle Anpassung der antihypertensiven Therapie erforderlich sein kann. In manchen Fällen ist mit Beginn der Krebstherapie die unverzügliche Einleitung oder Eskalation einer antihypertensiven Therapie notwendig. Bei einem systolischen Blutdruck ≥ 180 mm Hg oder diastolischen Blutdruck ≥ 110 mm Hg sollte die Krebstherapie ausgesetzt werden.
Antihypertensives Management nach allgemeinen Prinzipien
Entsprechend allgemeiner Hypertonie-Leitlinien erfolgt die Erstlinientherapie der Hypertonie mit einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) oder ACE-Inhibitor, Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, Thiazid oder Thiazid-ähnlichem Diuretikum. Bei der Auswahl eines geeigneten Präparates müssen individuelle Risikofaktoren berücksichtigt werden. So sollten Patienten mit Proteinurie einen ARB oder ACE-Inhibitor erhalten. Bei einem Risiko für Volumendepletion sollten Diuretika vermieden werden. Bei therapieresistenter Hypertonie sind Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten Mittel der 1. Wahl, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation wie z.B. Hyperkaliämie.
Betablocker werden nur bei spezieller Indikation wie kürzlicher Herzinfarkt, Vorhofflimmern oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF) zur Erstlinientherapie eingesetzt oder wenn eine Kontraindikation für die üblichen Erstlinientherapeutika besteht. Kalziumkanalblocker, die nicht vom Dihydropyridin-Typ sind, wie Diltiazem und Verapamil, sollten nur mit Vorsicht bei Krebspatienten eingesetzt werden, da sie zahlreiche Interaktionen mit Tumortherapeutika eingehen, die über P-Glycoprotein und Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden.
Patienten sollen darüber hinaus in Bezug auf relevante Lebensstilmodifikationen (z.B. Ernährung, körperliche Aktivität) beraten werden. Dabei sollte auf die Rolle inadäquater Schmerzkontrolle und möglicherweise blutdruckerhöhender Begleittherapien (z.B. Kortikosteroide) eingegangen werden wie auch auf Komorbiditäten. Für die ersten 4 bis 8 Wochen nach Ein- und Ausleitung einer blutdruckerhöhenden Krebstherapie sind mindestens wöchentliche Blutdruck-Kontrollen erforderlich. Patienten sollten ermutigt werden, ihren Blutdruck regelmäßig zu Hause zu überprüfen.
Long-Term Management
Nach Beendigung der Krebstherapie mit hypertonie-induzierenden Substanzen, kann eine schnelle Reduktion der antihypertensiven Therapie erforderlich sein, um Rebound-Hypotonie und ischämische Ereignisse zu verhindern. Krebsüberlebende sollten im Rahmen der Nachsorge engmaschiger kontrolliert werden als die Allgemeinbevölkerung. Aber auch hier fehlen Daten für ein spezifisches Vorgehen.
Fazit
Krebstherapie-induzierte Hypertonie erfordert akkurate Diagnosestellung und multidisziplinäres Management. Sorgfältige Blutdruckkontrolle muss vor, während und nach der Krebstherapie erfolgen. Um Krebspatienten diesbezüglich bestmöglich behandeln zu können, sind randomisierte klinische Studien mit Patienten dieser Population dringend erforderlich.
Wichtige Aspekte, die es zu klären gilt, sind unter anderem Timing und Häufigkeit von Blutdruck-Messungen, kardiovaskuläre Risikobewertung bei Krebspatienten während und nach der Krebstherapie, Einfluss anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren und Auswahlkriterien für optimal geeignete Antihypertensiva. Es sollte auch geklärt werden, ob die Krebstherapie-induzierte Hypertonie tatsächlich, so wie angenommen, ein Prädiktor für die Wirksamkeit der Krebstherapie ist.
