Um Hautkeratinozyten vor UV-Mutagenese und der Entstehung von Hautkrebs zu schützen, spielen genetische Reparaturmechanismen eine entscheidende Rolle. Möglicherweise besteht ein Kausalzusammenhang zwischen dem gehäuften Auftreten von Hautkrebs und Keimbahndefekten in DNA-Reparaturgenen – mit den Folgen von Karzinomerkrankungen anderer Entitäten.
Diese These wurde durch eine aktuelle Studie untermauert. In einer Genanalyse und zusätzlichen retrospektiven Fallkontrolluntersuchung entschlüsselten Forscher vom Stanford University Medical Center tatsächlich einen Zusammenhang von häufigen Basalzellkarzinomen (BCC-Malignomen) und einer erhöhten Neigung für die Entwicklung anderer Tumore. Ihre Ergebnisse publizierten die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigation [1].
Teilnehmer der Studie
An der ersten Genanalyse nahmen 61 Patienten teil. Die Mehrheit der Kohorte war männlich (n = 46, 75,4%), europäischer Herkunft (n = 59, 96,7%) und hatte nach Fitzpatrick den nordischen Hauttyp bzw. Typ II (n = 52, 85,2%). Bei allen Probanden traten anamnestisch ungewöhnlich häufig Basalzellkarzinome auf. Während des 10-jährigen Beobachtungszeitraums lag die geringste Erkrankungsrate bei sechs Malignomen, das Maximum bei 65. Im Mittel wurden elf BCC-Malignome diagnostiziert. Das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose lag bei 44,1 Jahren (16 bis 77 Jahren).
Parallel dazu wurden 13.264 Personen mit sechs oder mehreren BCCs und 2.920 Probanden mit 12 oder mehr BCCs im Zeitraum zwischen 2007 und 2011 überprüft. Die entsprechenden Daten und Parameter stammten aus einer großen US-amerikanischen Schadensfalldatenbank für Krankenversicherungen (Truven).
Schwerpunkt der Studie: DNA-Reparaturgene
Die Forscher untersuchten 29 DNA-Reparaturgene. Vereinfacht ausgedrückt, reparieren diese Gene Zellschädigungen, die beispielsweise durch Exposition von UV-Licht entstehen. Ohne diese Reparaturmechanismen können geschädigte Zellen entarten.
19,7% der BCC-Kohorte enthielten pathogene Mutationen in den DNA-Reparaturgenen APC, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN und PALB2. Alle zwölf mutierten Gene sind an der DNA-Reparatur beteiligt, einschließlich Basenexzisionsreparatur (MUTYH), Mismatch-Exzisionsreparatur (MSH1, MSH2, MSH6), homologe Rekombination (BRCA1, BRCA2, NBN, PALB2) sowie DNA-Schadenssignalisierung und -Transduktion (APC, BARD1, CDH1, CHEK2).
Ergebnisse der Studie
Die Wissenschaftler sehen ihre Ausgangsthese bestätigt: Personen mit sechs oder mehr BCCs hatten mit einem 3,5-fachen Anstieg in der BCC-Kohorte und einem 3,2-fachen Anstieg in der Truven-Gruppe tatsächlich ein erhöhtes Risiko für andere Malignome. Die höchste Risikozunahme wurde bei anderen Hautkrebsarten, insbesondere bei Melanomen und Plattenepithelkarzinomen, beobachtet.
21 der 61 BCC-Genanalyse-Probanden (34,4%) hatten anamnestisch bereits weitere Krebsarten, darunter 5 invasive Melanome, 5 hämatologische Malignome (Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Leukämie), 2 Brust-, 2 Darm- und 5 Prostatakrebsarten. Das erhöhte Risiko in Zahlen:
- invasive Melanome (RR 11,9; 95%-KI: 5,1-27,6)
- Leukämie und Lymphome (RR 3,5; 95%-KI: 1,5-8,0; p = 0,004)
- Darmkrebs (RR 4,5; 95%-KI: 1,2-17,7; p = 0,030)
- Brustkrebs (RR 5,6; 95%-KI: 1,6-20,5; p = 0,009)
- Prostatakrebs (RR 4,7; 95%-KI: 2,0-10,7; p < 0,001).
Fazit
Bei Personen mit häufig wiederkehrenden Basalzellkarzinomen besteht eine erhöhte Prävalenz von Keimbahnmutationen in DNA-Reparaturgenen und somit ein erhöhtes Malignitätsrisiko. Die aktuellen Studienergebnisse bestätigen, dass Patienten mit zahlreichen Basalzellkarzinomen tatsächlich ein erhöhtes Risiko haben, andere Krebsarten zu entwickeln.
Leider weist die Studie Mängel auf. Erstens ist der genetische Stichprobenumfang der BCC-Kohorte (n = 61) sehr klein und war auf eine einzige Institution begrenzt. Zweitens fehlen bei der Truven-Gruppe detaillierte klinische und demografische Angaben. Darum sind weitere Studien notwendig, um festzustellen, ob die jüngsten Ergebnisse in unabhängigen Kohorten verallgemeinerbar sind.
Dennoch kommen die Wissenschaftler zu dem Schluss, dass das Auftreten multipler Basalzellkarzinome als externer Marker für das erbliche Karzinomrisiko gewertet werden kann. Mit so einem Marker könnten krebsanfälligere Personen frühzeitiger identifiziert werden. Das wiederum kann bei der Risikostratifizierung, Vorsorge und Prävention helfen.
