Gastrointestinale Tumore zählen zu den häufigsten Tumorerkrankungen. Herkömmliche Behandlungen wie chirurgische Resektion, Chemo- und Strahlentherapie erzielen oft keine zufriedenstellenden Ergebnisse. In den letzten Jahren hat die Entwicklung der Immuntherapie die Therapielandschaft für zahlreiche Krebsarten, einschließlich einer Untergruppe von Magen-Darm-Tumoren, revolutioniert. So sind z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielen, als Erstlinientherapie für fortgeschrittenen Speiseröhren- und Darmkrebs zugelassen.
Herausforderungen einer Immuntherapie
Die objektive Ansprechrate der ICI-Therapie im Bereich der gastrointestinalen Tumore beträgt jedoch nur ca. 10% bis 20%. Daher wurde versucht, Biomarker zu entwickeln, um die Wirksamkeit der ICI-Therapie bei Patienten mit Magen-Darm-Krebs vorherzusagen. Zu diesen zählen z. B. die PD-L1-Expression, der Status der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und der Status des Epstein-Barr-Virus. Bisher hat sich jedoch nur MSI-High (MSI-H) als verlässlicher prädiktiver Biomarker für Darmkrebs erwiesen.
Tumorzellen sind genetisch instabil
Tumore zeigen typischerweise eine genomische Instabilität, die hauptsächlich durch die zunehmende Anhäufung geschädigter DNA und einen Mangel an DNA-Reparaturmechanismen (DNA damage response, DDR) verursacht wird. Obwohl ein Mangel an DDR die genomische Instabilität und das Fortschreiten des Tumors fördert, bietet dieser Mangel auch potenzielle therapeutische Möglichkeiten. Die ausgezeichnete Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Olaparib bei Patientinnen mit Eierstockkrebs und BRCA1/2-Mutationen ist ein sehr gutes Beispiel für dieses Zusammenspiel.
Studie entwickelt neue Biomarker
In einer aktuellen Studie wurde eine neuartige DDR-bezogene Immunaktivierungssignatur (DDR-related immune activation, DRIA) erstellt, die leicht in einen einfach zu verwendenden klinischen Test umgesetzt werden kann. Außerdem wurden klinische und Transkriptom-Profildaten von zwei mit ICI behandelten gastrointestinalen Krebs-Kohorten gesammelt und der Zusammenhang zwischen der DRIA-Signatur und dem klinischen Ansprechen auf die ICI-Therapie untersucht und validiert. Am Ende wurde eine DRIA-Signatur entwickelt, die aus den drei Genen CXCL10, IDO1 und IFI44L besteht und die therapeutische Wirksamkeit der ICI-Therapie bei Magen-Darm-Krebserkrankungen vorhersagen kann.
Die Vorhersagegenauigkeit der DRIA war dabei den bekannten klinischen Biomarkern bei Magen-Darm-Krebs, wie PD-L1 und TMB, überlegen. Patienten mit Magenkrebs, die einen hohen DRIA-Wert aufwiesen, erreichten eine höhere Ansprechrate auf die ICI-Therapie als Patienten mit einem niedrigen DRIA-Wert (81,8% vs. 8,8%; p <0,001). Die Validierungskohorte zeigte auch, dass der DRIA-Score Responder mit Mikrosatelliten-stabilen kolorektalen und pankreatischen Adenokarzinomen identifizierte, die eine duale PD-1- und CTLA-4-Blockade mit Strahlentherapie erhielten. Darüber hinaus erwies sich die Vorhersageleistung des DRIA-Scores durch eine erweiterte Validierung bei Melanomen, Urothelkarzinomen und Pankreaskarzinomen als robust [1].
Fazit
In dieser Studie identifizierte der DRIA-Score potenzielle Patienten mit verbesserten Ansprechraten und Überlebensaussichten im Rahmen einer ICI-Therapie. Umfassende Analysen der Beziehung zwischen DRIA und bekannten klinischen Biomarkern auf der Grundlage eines standardisierten Testsystems könnten in Zukunft zusätzliche Informationen für die klinische Anwendung der ICI-Therapie liefern.
