Hintergrund
Für die inzwischen seit mehr als zwei Jahren andauernde COVID-19-Pandemie werden nach wie vor Arzneimittel gesucht, die bei Infizierten bzw. Erkrankten im Frühstadium eingesetzt werden können, um eine schwere Infektion zu verhindern. „Drug repurposing“, d.h. die Suche nach neuen Indikationen für altbekannte und (meist) bereits verfügbare Arzneimittel mit i.d.R. etabliertem Sicherheitsprofil, spielt hier eine wichtige Rolle, da damit der langwierige Prozess der klinischen Entwicklung umgangen werden kann.
Aufgrund der Dringlichkeit sind diesbezüglich in kürzester Zeit zahlreiche Studien durchgeführt worden, die nicht immer den allgemeinen Qualitätsstandards klinischer Studien standhalten konnten. So gab es vor allem zu Beginn der Pandemie vielversprechende Ergebnisse zu Metformin, Fluvoxamin und Ivermectin, die später durch andere Studien widerlegt wurden [1,2].
Zielsetzung
Die COVID-OUT-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit dreier oraler, generischer Medikationen (Metformin, Ivermectin und Fluvoxamin) bei einer SARS-CoV-2-Infektion zu testen. Das US-amerikanische Studienteam stellte die Hypothese auf, dass jeder der drei Wirkstoffe bei frühzeitiger und selbständiger Anwendung das Fortschreiten der Infektion zu schwerem COVID-19 verhindern kann.
Methoden
Es wurde eine multizentrische, randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie mit einem 2x3-faktoriellen Design durchgeführt. Die Studienteilnehmer im Alter von 30-85 Jahren hatten alle ein erhöhtes Risiko für eine schwere Erkrankung aufgrund von Übergewicht oder Fettleibigkeit. Die Aufnahme in die Studie erfolgte innerhalb von drei Tagen nach Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion und weniger als sieben Tage nach Einsetzen der Symptome. Die Patienten wurden in eine von sechs Gruppen randomisiert und erhielten Metformin (mit sofortiger Freisetzung und Dosiserhöhung über 6 Tage bis zu 1500 mg pro Tag) für 14 Tage, Ivermectin (390 bis 470 µg pro Kilogramm Körpergewicht) für drei Tage, Fluvoxamin (50 mg zweimal täglich) für 14 Tag, Metformin und Ivermectin, Metformin und Fluvoxamin oder Plazebo.
Der primäre Endpunkt war eine schwere COVID-19-Erkrankung innerhalb von 14 Tagen, definitionsgemäß zusammengesetzt aus Hypoxämie (≤ 93% Sauerstoffsättigung, eigenständig zu Hause gemessen), Besuch in der Notfallaufnahme, Krankenhauseinweisung und Tod.
Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der tägliche Schweregrad der Symptome und Therapieabbrüche.
Ergebnisse
Von 1431 Patienten, die sich zwischen 30. Dezember 2020 und 28. Januar 2022 einer Randomisierung unterzogen hatten, gingen 1323 in die Intention-to-treat-Analyse ein. Das mediane Alter betrug 46 Jahre (Interquartilsabstand [IQR] 37-55), 741 Personen (56,0%) waren weiblich und davon 45 (6,1%) schwanger. Der mediane Body Mass Index (BMI) lag bei 30 (IQR 27-34). Die mittlere Anzahl an Tagen von Symptombeginn bis zur ersten Einnahme der Studienmedikation betrug 4,8 ± 1,9 Tage. Insgesamt waren 690 (52,2%) Patienten gegen COVID-19 geimpft.
Nach 14 Tagen hatte sich ein primäres Endpunktereignis bei 26% aller Teilnehmer eingestellt. Die Inzidenz unterschied sich zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen nicht. Die adjustierte Odds Ratio (OR) für ein primäres Ereignis lag bei 0,84 (95%-Konfidenzintervall [KI]:0,66-1,09, p=0,19) mit Metformin, bei 1,05 (95% KI 0,76-1,45, p=0,78) mit Ivermectin und bei 0,94 (95% KI 0,66-1,36, p=0,75) mit Fluvoxamin.
In vorab festgelegten sekundären Analysen ohne Hypoxämie, betrug die adjustierte OR für Besuch der Notaufnahme, Hospitalisierung und Tod 0,58 (95%-KI: 0,35-0,94) mit Metformin, 1,39 (95%-KI:0,72-2,69) mit Ivermectin und 1,17 (95%-KI: 0,57-2,40) mit Fluvoxamin. Die adjustierte OR für Hospitalisierung und Tod betrug 0,47 (95%-KI: 0,20-1,11) mit Metformin, 0,73 (95%-KI: 0,19-2,77) mit Ivermectin und 1,11 (95% KI 0,33-3,76) mit Fluvoxamin.
Zu den Limitationen der Studie gehören unter anderem die Altersbeschränkungen und dass nur übergewichtige und fettleibige Personen aufgenommen wurden. Deshalb lassen sich die Daten nicht unbedingt auf die Gesamtbevölkerung übertragen.
Fazit
Keines der drei Arzneimittel Metformin, Ivermectin und Fluvoxamin konnte bei Patienten mit Übergewicht oder Fettleibigkeit das Auftreten von Hypoxämie, Besuch in der Notfallaufnahme, Krankenhauseinweisung und Tod im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion verhindern. Dem in der Sekundäranalyse beobachteten möglichen Nutzen von Metformin bezüglich Notfallaufnahme, Krankenhauseinweisung und Tod muss in weiteren Studien nachgegangen werden.
Trotz negativer Studienergebnisse werden die Wirkstoffe weiterhin von einigen Ärzten zur Behandlung von COVID-19 verordnet. In einem redaktionellen Beitrag zu der hier vorgestellten Studie wird hervorgehoben, dass eine Verabreichung nicht wirksamer Medikamente nicht harmlos ist, sondern damit, bei fehlendem therapeutischem Nutzen, nicht unerhebliche Arzneimittelnebenwirkungen in Kauf genommen werden.
Die Autoren verweisen unter anderem auf die jüngsten Empfehlungen der WHO zur COVID-19-Therapie, die sich klar gegen den Einsatz von Fluvoxamin und Ivermectin aussprechen. Keine Empfehlung gibt es an dieser Stelle in Bezug auf Metformin [2].
