Weltweit steigt die Zahl der Menschen mit nicht-alkoholischer Fettleber, kurz NAFLD. Etwa ein Viertel der Weltbevölkerung ist bereits betroffen und der Anstieg ist ähnlich wie beim Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) und dem metabolischen Syndrom.
Menschen mit T2DM haben mit geschätzten 70% besonders häufig eine NAFLD. Bei 20% bis 30% der Menschen mit T2DM besteht eine nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) mit lobulärer Inflammation und Hepatozyten-Ballonierung („Ballooning“). Das belastet die Gesundheitssysteme und die Bevölkerung sowohl klinisch als auch ökonomisch stark. Betroffene haben ein hohes Risiko, dass aus der NAFLD eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose wird - oder schlimmer noch: sich auf dem Boden der NAFLD ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) entwickelt. Deshalb ist es wichtig, Menschen mit einer NASH und fortgeschrittener Fibrose oder einem hohen Risiko dafür möglichst früh zu erkennen. Nur so können sie optimal behandelt werden.
Diagnose mittels Leberbiopsie
Bisher werden diese Lebererkrankungen vor allem mittels Leberbiopsie erkannt. Sie gilt als Goldstandard für NASH und fortgeschrittene Fibrose. Die Leberbiopsie ist jedoch mit gesundheitlichen Risiken verbunden und sehr kostenintensiv. Wie die Ergebnisse ausfallen, kann von der inter- und intraobserver Heterogenität abhängen. In den letzten zehn Jahren sind deshalb viele nicht-invasive Biomarker entwickelt und validiert worden, mit denen sich eine NASH oder fortgeschrittene Fibrose potenziell ebenfalls erkennen ließen. Ein großer Nachteil dieser Biomarker ist jedoch, dass sie mit sehr unterschiedlichen Menschen getestet wurden und deren klinische Features und Komorbiditäten sich nicht ausreichend mit denen von Menschen mit einem T2DM decken.
Es gäbe jedoch möglicherweise mit der Two Dimensional Shear Wave Elastography (2D SWE) eine Möglichkeit, um die Liver Stiffness Messung (LSM) als einen vielversprechenden Surrogat-Biomarker für das Leberfibrosestadium zu bestimmen. Die 2D SWE hat eine höhere spezifische Genauigkeit als die Point Shear Wave Elastography, wenn das Stadium F2 einer Fibrose diagnostiziert werden soll. Ebenso ist die Genauigkeit bei fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose bei Patientinnen und Patienten mit einer durch Biopsie bestätigten NAFLD moderat bis hoch. Ob diese Ergebnisse jedoch auch bei einem Typ-2-Diabetes erreicht werden können, ist unklar. Deshalb hat sich ein griechisches Forschungsteam aus Athen nun mit nicht-invasiven Biomarkern im Blut als mögliches Screening-Werkzeug für Leberfibrose bei T2DM beschäftigt. Die Daten wurden im Journal »Clinical Diabetes« veröffentlicht.
Zielsetzung
Die weltweiten Fallzahlen der NAFLD steigen ähnlich der Pandemie des Typ-2-Diabetes immer weiter an. Deshalb braucht es nicht-invasive Biomarker, um Leberfibrosen bei dieser genauen Gruppe frühzeitig zu erkennen. Die griechische Studie hatte zum Ziel, die am häufigsten eingesetzten nicht-invasiven Biomarker im Blut bei T2DM-Betroffenen zu untersuchen und zu testen, ob sie eine Leberfibrose sicher erkennen können. Besonderer Fokus lag dabei auf dem prognostischen Wert der Tests ActiTest und NashTest 2 bei möglicher Leberfibrose.
Methodik
Untersucht wurden 120 Personen mit T2DM, die an die Diabetic Outpatient Clinic am Universitätskrankenhaus in Athen, Griechenland, angeschlossen waren. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten zwischen 20 und 70 Jahren und mit einem bestätigten Diabetes mellitus Typ 2. Sie durften keine kürzlichen akuten Erkrankungen aufweisen. Der tägliche Alkoholkonsum war mit 30 g/Tag für Männer und 20 g/Tag für Frauen gedeckelt. Der HbA1c musste kleiner als 8,0% bzw. 63,9 mmol/mol sein und es durfte keine nicht-hepatische Malignität vorliegen. Zusätzlich mussten alle Teilnehmenden negativ auf HBsAg, anti-HCV, SMA oder ANA getestet sein, einen TSH und IgG sowie IgM im Normbereich haben, in den letzten 6 Monaten keine Immunsuppressiva genommen haben und keine chronischen Herz- oder Nierenerkrankungen haben, die nicht mit dem T2DM zusammenhingen.
Alle Teilnehmenden wurden von einem erfahrenen Untersucher vollständig klinisch untersucht und vermessen. Biologische Parameter wurden mittels Labormessungen nach einer zwölfstündigen Fastenzeit erhoben und das metabolische Syndrom anhand der Kriterien der International Diabetes Federation (IDF) definiert.
Getestete Scores/Messverfahren
Das Team prüfte die gängigen Scores und Tests für unter anderem hepatische Steatose, hepatische Nekroinflammationsaktivität sowie fortgeschrittene Fibrose. Dazu zählten der SteatoTest, der ActiTest sowie NASHTest2, der Platelet Ratio Index (APRI), der NAFLD-Fibrose Score, der BARD-Score und der Fib-4 Index. Für den ActiTest wurden die Kategorien A0 bis A3 (keine Aktivität, minimal, signifikant und schwere Nekroinflammationsaktivität) gewählt. Der NASHTest 2 wurde mit N0 bis N3 (keine, mild, moderate und schwere NASH) bewertet.
Der Leberfettgehalt wurde mittels MRI-PDFF Technik abgeschätzt. Um vergleichbare Werte zu erhalten, wurden alle Bewertungen durch die gleiche Person durchgeführt. Ein Fettanteil von <5% galt als normal. Ein Fettgehalt von 5% bis 33% als Grad 1 milde Steatose, mit 34% bis 67% als Grad 2 moderate Steatose und ab 67% als Grad 3 und damit schwere Steatose.
Für den 2D SWE wurden alle Messungen mit einem Stabilitätsindex >90% durch zwei Personen mit Radiologieexpertise durchgeführt. Der mediane Wert wurde aus 5 SWE-Messungen berechnet. Die Anzahl der Messungen folgte den EFSUMB- und WFUMB-Leitlinien. Als normal galten LSM-Werte <6kPa. Eine F1 Fibrose lag mit LSM zwischen 6,1 und 7,9 kPa vor, eine F2 Fibrose zwischen 8,0 und 9,4 kPa, ein Stadium F3 bei 9,5 bis 12,4 kPa und ein Stadium F4 ab 12,5 kPa.
Ergebnisse
Die Ergebnisse zeigten, dass der SWE direkt mit dem ActTest (r=0,405, p≤0,001) und dem NASHTest 2 (r=0,299, p=0,002) korrelierte. Stiegen die Werte im ActiTest und im NASHTest 2, so stiegen auch die LSM-Werte um den Faktor 5,632 (p≤0,001; 95%-Konfidenzintervall [KI] 3,213-8,051) für den ActTest und 3,981 (p≤0,001; 95%-KI 2,398-5,563) für den NASHTest 2 an. Insgesamt hatten jedoch gerade einmal 16 Teilnehmende (14%) eine LSM >8,0 kPa. Unter den getesteten Fibrosebiomarkern war der FibroTest am indikativsten für die mittels SWE geschätzten LSM-Werte.
Behandlungsdemographie und Leberzustand der Teilnehmenden
Die meisten Teilnehmenden kontrollierten ihren Diabetes mittels Metformin (95%). Die häufigste Kombination oraler Antidiabetika bestand aus Metformin und DPP4-Inhibitoren (35%). Nur 6,7% waren diätkontrollliert, 25,8% erhielten Insulin. Von allen Teilnehmenden wurden 62,5% zusätzlich mittels Statinen und 10% mittels Statinen und Fibraten behandelt. Bei 58,3% kam noch ein ACE-Hemmer dazu.
Von allen Teilnehmenden hatten nur 5% eine AST oberhalb der Normwerte und 18,3% eine ALT oberhalb der Normwerte.
Ein Stadium N2 oder höher (moderate bis schwere NASH) hatten 42,24% und 2,6% mit signifikanter bis schwerer Nekroinflammationsaktivität. Bei 90,2% mit normaler SWE konnte kein Hinweis auf eine Nekroinflammationsaktivität gemessen werden. Aber 14,3% der Teilnehmenden hatten eine F3 Fibrose mit signifikanter nekroinflammatorischer Aktivität und 1,6% mit normaler SWE eine schwere nekroinflammatorische Aktivität. Auch 1,8% der Teilnehmenden mit normaler SWE hatten eine schwere NASH.
Fazit
Menschen mit einem Diabetes mellitus Typ 2 sind gefährdeter, dass ihre NAFLD schnell fortschreitet und eine Fibrose, Zirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom entsteht. Da die meisten nicht-invasiven Biomarker bei diesen Menschen nicht ausreichen genau sind, braucht es möglicherweise prädiktive Modelle für die hepatische Fibrose, die gezielt auf Menschen mit Typ-2-Diabetes zugeschnitten sind. Eine Extrapolation basierend auf Daten einer nicht-diabetischen Bevölkerung, berichtete das griechische Forschungsteam, könnte zu falschen Ergebnissen führen, wie die Studienergebnisse zeigen.
