Fibrate sind eine Wirkstoffgruppe von Medikamenten, die über einen Agonismus am Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor alpha (PPAR-alpha) zu einer Reduktion von Triglyceriden und einer Erhöhung der High-Density-Lipoprotein (HDL)-Spiegel führen.
Fibrate (Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil) sind indiziert als unterstützende Behandlung neben einer Diät oder anderen nicht-medikamentösen Therapien (z. B. sportliche Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen:
schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte
gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird
gemischte Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu einem Statin, wenn Triglycerid- und HDL-Cholesterinwerte nicht ausreichend kontrolliert werden können
Wirkung
Fibrate besitzen mehrere pharmakologische Wirkungen, doch beruht ihre Hauptwirkung auf ihrem Agonismus an Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs), insbesondere PPARα. PPARs gehören zu einer Familie von Kernrezeptoren, von denen bekannt ist, dass sie den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel und die Adipozytendifferenzierung regulieren. Wenn ein Ligand an PPAR bindet, induziert er Konformationsänderungen, die die Rekrutierung von Coaktivatoren ermöglichen. Anschließend bildet PPAR ein Heterodimer mit einem anderen Kernrezeptor, dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR). Der Komplex erkennt und bindet an PPAR-Response-Elemente (PPREs) in der Promotorregion der Zielgene und reguliert die Expression verschiedener Gene.
Die Lipid-modifizierende Aktivität von Fibraten erfolgt hauptsächlich durch PPARα-Aktivierung. Klinisch reduzieren Fibrate Plasma-Triglyceride oder Triglycerid-reiche Lipoproteine (TRLs) und erhöhen die HDL-Konzentration durch verschiedene PPARα-Wirkungen, einschließlich:
erhöhte Lipolyse durch Lipoproteinlipase (LPL)-Aktivierung und ApoC-III-Unterdrückung
erhöhte hepatische Fettsäureaufnahme durch Fettsäure-Transporterprotein (FATP) und Acyl-coA-Synthetase-Induktion
erhöhte ApoA-I- und ApoA-II-Synthese
Darüber hinaus besitzen Fibrate antiatherogene Wirkungen indem sie die Konzentration von vaskulärem Zelladhäsionsmolekül (VCAM) und Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1) reduzieren.
Dosierung
Bezafibrat: Die übliche Dosierung beträgt 3-mal täglich 200 mg Bezafibrat oder 1-mal täglich eine Retardtablette mit 400 mg Bezafibrat
Fenofibrat: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg Fenofibrat einmal täglich
Gemfibrozil: Der Dosierungsbereich liegt zwischen 900 mg und 1.200 mg einmal täglich
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Fibrat-Behandlung sind Verdauungsstörungen bzw. gastrointestinale Beschwerden. Eine wichtige Nebenwirkung stellen außerdem muskuloskelettale Beschwerden dar wie bspw. Myalgie, Myopathie und Rhabdomyolyse.
Kontraindikationen
Fibrate dürfen nicht angewendet werden bei:
Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff
Eingeschränkter Leberfunktion
Schwerer Niereninsuffizienz
Bekannter Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankung mit Cholelithiasis, auch in der Anamnese
Patienten mit photoallergischen oder phototoxischen Reaktionen unter Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen in der Anamnese
Chronischer oder akuter Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis aufgrund schwerer Hypertriglyceridämie (für Fenofibrat)
Patienten unter Dialyse (für Bezafibrat)
Alternativen
Auch Omega-3-Fettsäuren besitzen in hoher Dosierung (> 1,5 bis 2 g Icosapentethyl plus 1,2 bis 1,5 g Doconexentethyl täglich) einen Triglycerid-senkenden Effekt (etwa 25 bis 30%).
Für Patienten mit sehr seltenen, angeborenen, schweren Formen der Hypertriglyceridämie (familiäres Chylomikronämie-Syndrom zum Beispiel bei einem Lipoprotein-Lipase-Defekt) steht das APOC3-antisense-Oligonukleotid Volanesorsen zur Verfügung.
Unter der Behandlung mit Fibraten wurden Fälle von Myositis, Myopathie und deutlich erhöhter Kreatinphosphokinase beobachtet. Auch Rhabdomyolysen wurden selten berichtet. Eine Muskelschädigung muss bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, der eine diffuse Myalgie, Muskelschwäche und/oder eine deutliche Erhöhung der Muskel-CPK-Werte (> 5 × ULN) aufweist. In diesen Fällen muss die Therapie abgesetzt werden.
Da sowohl unter Statinen als auch unter Fibraten ein Risiko für muskuläre Toxizität besteht, soll eine gleichzeitige Anwendung nur unter Vorsicht erfolgen.
