Die besonderen Herausforderungen bei der Entwicklung von Therapien für den triple-negativen Brustkrebs bestehen im Fehlen von therapeutischen Zielen und in der Heterogenität der Tumoren bezüglich ihres Mutationspotenzials und ihrer immunologischen Eigenschaften. Der Wahl der Chemo- und Immuntherapiekombinationen liegen verschiedene Strategien zugrunde [1]. Zum Beispiel erhofft man sich, die Freisetzung von Antigenen, die die Immunogenität und die Effektor-T-Zellen stimulieren sollen, zu erhöhen. Außerdem erwünscht ist eine Reduktion T-regulatorischer Zellen, ein Anstieg von Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) und Interferon-1 (IFN1), sowie eine positive Beeinflussung des Mikroumfeldes der Tumoren, erläuterte Dr. Lisa Carey von der University of North Carolina, Chapel Hill, USA. Carey präsentierte auf dem ESMO 2018 Kongress in München einen Überblick über die vorliegenden Daten aus Studien mit Kombinationen von Chemo- und Immuntherapien [2].
Phase 1b study
Nachdem Atezolizumab sich bei einer Untergruppe von Patienten mit triple-negativem Brustkrebs (triple negative breast cancer, TNBC) als Monotherapie mit dauerhaftem Therapieerfolg bewährt hatte, untersuchten Forscher den PD-L1-Antikörper in Kombination mit der albumingebundenen Form von Paclitaxel (nanoparticle albumin-bound paclitaxel, nab-Paclitaxel).
Die Kombination zeigte ein beherrschbares Sicherheitsprofil und bewährte sich als Erst- sowie als Zweitlinientherapie sowohl bei PD-L1-positiven als auch bei PD-L1-negativen Patientinnen. Die Chemotherapie zeigte keinen Effekt auf die Mikroumgebung des Tumors, behinderte aber die durch Atelizumab induzierte Aktivierung von T-Zellen auch nicht [3].
ENHANCE 1 study (KEYNOTE-150)
In einer weiteren frühen Phase 1b/2 Studie wurde eine Kombination aus Eribulinmesylat und Pembrolizumab bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC eingesetzt.
Auch diese Kombination zeigte ein gutes Sicherheitsprofil und eine gute objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) in der Erst- und in der Zweitlinientherapie sowie bei PD-L1-positiven als auch bei PD-L1-negativen Patientinnen. Bemerkenswert war die lang anhaltende Antwortreaktion von mehr als sechs Monaten [4].
IMpassion130
In dieser Phase 3-Studie wurden Patientinnen mit unbehandeltem, metastasiertem TNBC mit Atezolizumab plus nab-Paclitaxel behandelt, und der Behandlungserfolg mit der Behandlung mit Plazebo plus nab-Paclitaxel verglichen.
Die Kombinationsbehandlung verlängerte das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) in der Inten-to-treat (ITT)- und in der PD-L1-positiven Studiengruppe. Es wurden Hazard Ratios von 0,80 bzw. 0,62 errechnet. In der Subgruppenanalyse zeigte sich ein deutlicher Vorteil bei den PD-L1-positiven im Vergleich zu den PD-L1-negativen Patientinnen. In der Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) setzte sich dieser Trend fort (HR für ITT-Population: 0,84, für die PD-L1-positive Population: 0,62) [5].
TONIC
Anti-PD-(L)1-Therapie kann bei Patienten mit metastasierendem TNBC zu dauerhaften Antwortreaktionen führen. Da aber nur ein Teil der Patienten anspricht, versuchten Forscher im Rahmen der TONIC-Studie (Phase 2, adaptives Design mit Randomisierung), die Tumormikroumgebung (TME) durch Induktionsbehandlung mit Bestrahlung oder Niedrigdosischemotherapie sensitiver für Anti-PD-(L)1-Agenzien zu machen, und damit die Immunantwort auf die folgende Behandlung mit Nivolumab zu stimulieren.
Carey erläuterte, dass dies die erste Studie an TNBC-Patientinnen ist, die zeigt, dass Nivolumab nach Modulation der TME zu einer vielversprechenden ORR von 22% in der Gesamtpopulation führt. Diese ist deutlich höher als die Raten von 5 bis 10%, die bisher in Studien von Monotherapien mit PD-1/PD- L1-Blockern bei unselektierten Patientenpopulationen berichtet wurden. In Tumorbiopsien von Respondern fanden die Forscher ein erhöhtes Vorkommen klonaler T-Zellen [6].
I-SPY 2
Pembrolizumab ist ein Anti-PD-1Antikörper mit nachweislicher Aktivität in der Monotherapie des HER2–metastatischen Brustkrebses. Mit der I-SPY 2-Studie, einer multizentrischen, Phase 2-Plattform-Studie, wurde Pembrolizumab als neoadjuvante Therapie bei Hochrisikopatienten mit Brustkrebs im frühen Erkrankungsstadium untersucht.
Pembrolizumab, neoadjuvant zur Standardtherapie gegeben, verbesserte die Raten der pathologischen kompletten Remission (pathologic complete response, pCR). Allerdings wurden bei etwa 7% der Patientinnen höhergradige Schädigungen der Nebennieren sowie weitere immunvermittelte unerwünschte Ereignisse beobachtet [7].
GeparNuevo
Mit Durvalumab wurden vielversprechende Ergebnisse bei Blasenkrebs und Lungenkrebs erzielt. In einer randomisierten Phase-2-Studie mit Patientinnen mit TBNC wurde der Anti-PD-L1-Ceckpointinhibitor als (neo)adjuvante Gabe zu einer Chemotherapie, die Taxan-Anthracycline umfasste, untersucht.
Die Gabe von Durvalumab erhöht die pCR-Rate bei primären TNBC-Patienten nicht signifikant (53% vs 44%; p=0,287). Ausnahmen bildeten folgende Subgruppen mit signifikanten Unterschieden: Patienten, die Durvalumab vor der Chemotherapie erhalten hatten (pCR 61,0% vs 41,4%), Patienten TNBC Stadium IIa und höher (55,4% vs. 38,6%) und Patienten <40 Jahre (69,2% vs 42,9%). Durvalumab wurde gut vertragen [8].
Fazit
- Eine Kombination von Chemotherapie mit Immuntherapie hat sich bei Patientinnen mit TBNC in der IMpassion-130-Studie (Phase 3) als erfolgreich erwiesen.
- Verbesserte Ansprechraten sind vermutlich als multifaktoriell zu werten (direkter zytotoxischer Effekt und Immuneffekt) und scheinen nicht auf ein zytotoxisches Präparat beschränkt zu sein.
- Eine mögliche zusätzliche Toxizität im frühen Behandlungsstadium erscheint in Anbetracht des höheren Anteils an Patienten mit einer verlängerten Phase ohne Chemotherapie und unter Immuntherapie allein (noch zu bestätigen) sowie mit einem Überlebensvorteil vertretbar.
