Kawasaki-Syndrom

Definition

Das Kawasaki-Syndrom ist eine akute systemische Vaskulitis, die vorrangig im Kleinkindalter auftritt. Betroffen sind kleine und mittlere Arterien, vor allem solche, die einen direkten Abgang aus der Aorta haben, vor allem die Koronararterien, die Aorta selbst ist selten betroffen. Bei etwa 2% der Fälle sind auch nicht-kardiale Gefäße von Aneurysmen und Stenosen betroffen. Am häufigsten die Brachialarterien und die A. iliaca interna.

Die Erkrankung muss frühzeitig erkannt und behandelt werden, um Folgeschäden zu vermeiden. In Deutschland ist sie selten und verläuft in der Akutphase so gut wie nie tödlich. Seinen Namen verdankt das Kawasaki-Syndrom dem japanischen Kinderarzt Tomisaku Kawasaki, der die Krankheit 1967 erstmals beschrieb.

Epidemiologie

Das Kawasaki-Syndrom kommt weltweit vor. In Japan und anderen ostasiatischen Ländern tritt es deutlich häufiger auf als beispielsweise in Deutschland. Betroffen sind mit 80% vor allem Kinder vor dem fünften Lebensjahr. Der Altersgipfel liegt zwischen dem ersten und zweiten Lebensjahr. In sehr seltenen Fällen erkranken auch Erwachsene am Kawasaki-Syndrom. Allerdings kann eine im Kindesalter durchgemachte Erkrankung mit koronarer Beteiligung die Ursache für spätere myokardiale Ischämien sein.

Genaue und aktuelle Inzidenzen und Prävalenzen gibt es zum Kawasaki-Syndrom aus Deutschland nicht. Die höchste Inzidenz wurde 2012 in Japan gemessen mit 264,8 be-troffenen Kindern pro 100.000 bei den unter 5-Jährigen. Zum Vergleich: In Deutschland lag die Inzidenz damals bei 7,2 pro 100.000. Rückfälle sind selten. Für Japan werden sie mit bis zu 3%, für die USA mit 1,7% beziffert. Es bestehen saisonale Schwankungen mit signifikant mehr Fällen im Winter. Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen.

Ursachen

Die Ursache des Kawasaki-Syndroms ist ungeklärt. Es wird vermutet, dass eine multifaktorielle Ätiologie dem Syndrom zugrunde liegt.

Diskutiert wird, dass möglicherweise bakterielle, virale oder fungale Infektionen als Triggermechanismen fungieren und so das Kawasaki-Syndrom auslösen. Nachgewiesen werden konnte das jedoch bisher nicht.

Auch eine genetische Prädisposition scheint eine Rolle zu spielen Bei einigen Patientinnen und Patienten konnten Polymorphismen in verschiedenen Genregionen gefunden werden. Gehäuft waren davon Gene betroffen, die an der Immunregulation beteiligt sind, bei-spielsweise das ITPKC-Protein (Inositol 1,4,5-triphosphat 3 Kinase). Es spielt eine Rolle in der T-Zell-Regulation.

Pathogenese

Die Pathogenese liegt, genau wie die Ursachen des Kawasaki-Syndroms, weiterhin im Dunkeln. Bekannt ist, dass es in der akuten Phase zu einer nekrotisierenden Vaskulitis kommt. Währenddessen finden sich neutrophile Zellen in der Gefäßwand. Im weiteren Verlauf wandern Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophile und Makrophagen ein. Ob das aber verantwortlich ist für den Gefäßschaden, ist unbekannt.

Bekannt ist lediglich, dass sich Aneurysmen bilden können, große betreffen vor allem die Koronararterien. Sind sie größer als 8 mm oder haben einen Z-Score größer 10, wird von Riesenaneurysmen gesprochen. Sie gehen mit einem besonders hohen Risiko einher, dass es sowohl in der Akutphase als auch im Verlauf zu myokardialen Ischämien, Gefäßrupturen und Thrombosebildungen sowie späteren Stenosen an den betroffenen Stellen kommen kann.

Symptome

Die Symptome des Kawasaki-Syndroms sind vielfältig und können zeitversetzt auftreten. Das Hauptsymptom ist hohes Fieber bis zu 40°C. Dieses hält sich meist kontinuierlich über mindestens fünf Tage und spricht meist schlecht auf antipyretische Maßnahmen an. Auch Antibiotika helfen nicht.

Neben dem Hauptsymptom gibt es fünf wesentliche weitere Kennzeichen:

1. Eine beidseitige, nicht-eitrige Augenentzündung. Diese Konjunktivitis macht sich meist zusammen mit dem Fieber oder kurz danach bemerkbar.
2. Stomatitis/Enantheme: Die Schleimhäute an den Lippen und im Mund werden hochrot und rissig und schwellen an. Eine sogenannte Erdbeerzunge entsteht. Die Lippen können zusätzlich trocken werden und zum Teil Fissuren ausbilden.
3. Extremitätenbeteiligung: Handteller und Fußsohlen sind gerötet und geschwollen. Teilweise schmerzen sie. Etwa zwei bis drei Wochen nach Krankheitsbeginn beginnt sich die Haut um die Nägel herum (periungual) zu schuppen. Die Schuppung kann sich auf Hand- und Fußinnenflächen ausdehnen.
4. Exanthem: Stammbetont tritt innerhalb von fünf Tagen nach Fieberbeginn ein nicht-juckender Hautausschlag auf. Er ist polymorph, häufig makulo-papulös, aber nie vesikulär. Im Akutstadium kann sich die Haut leicht schuppen. Bei Säuglingen ist der Ausschlag perineal besonders stark ausgeprägt.
5. Zervikale Lymphadenopathie: Im Halsbereich, v.a. der Vorderseite, schwellen die Lymphknoten – meist unilateral - auf mehr als 1,5 cm an Sie sind fest und schmerzhaft. Abszesse entstehen nicht.

Zusätzlich können viele weitere Symptome auftreten, die die Diagnosestellung erschweren. Dazu zählen vor allem unspezifische Symptome wie:

• Durchfall
• sterile Meningitis
• Gallenblasenhydrops
• Husten
• Rhinorrhoe
• Otitis media
• Tonsillopharyngitis
• Bauchschmerzen
• Erbrechen
• Splenomegalie
• Hepatomegalie
• Irritabilität
• Meningismus

Neben den Symptomen können einige ernste Komplikationen auftreten, die auch Langzeitschäden verursachen können. Betroffen ist vor allem das Herz:

• Myokardinfarkte sowohl in der Akutphase als auch im Verlauf möglich
• Extrakardiale Aneurysmen (2%), die am häufigsten die Brachialarterien und die Aa.iliacae internae betroffen
• Pankarditis in Akutphase
• Bei Endokardbeteiligung eine Valvulitis (am häufigsten Mitralklappe)
• Perikarderguss
• Infarzierung eines linksventrikulären Papillarmuskels
• Mitralklappeninsuffizienz

In seltenen Fällen kommt es zu besonders schweren Verläufen, dem Kawasaki-Schock-Syndrom oder Makrophagenaktivierungssyndrom mit ihren jeweiligen Symptomen.

Diagnostik

Viele Erkrankungen können ähnliche Symptome wie das Kawasaki-Syndroms verursachen. Die Diagnose sollte aber so früh wie möglich gestellt werden, da eine frühe Therapie vor Folgeschäden schützen kann.

Damit die Diagnose eines Kawasaki-Syndroms gestellt werden kann, muss seit mehr als fünf Tagen hohes Fieber bestehen, meist bis zu 40°C. Zusätzlich müssen vier von fünf der weiteren Hauptkriterien erfüllt sein:

1. Bilaterale konjunktivale Injektion ohne Exsudation
2. Veränderungen der Schleimhäute im Oropharynx, Lacklippen, trockene rissige Lippen, Erdbeerzunge
3. Veränderungen peripher an den Extremitäten
4. Akut: Ödeme oder Erythem von Händen und Füßen,
5. Chronisch: Hautschuppungen, meist an Fingern und Zehen, beginnend in der 2.- 3. Woche
6. Exanthem, meist am Stamm, polymorph, nicht vesikulär
7. Zervikale Lymphadenopathie > 1,5 cm, meist unilateral

Die Symptome müssen nicht zeitgleich auftreten, sondern kommen häufig zeitlich versetzt. Das erschwert die Diagnose.

Tritt zwar das charakteristisch hohe Fieber auf, es werden aber weniger als vier der weiteren klinischen Symptome festgestellt, wird von einem inkompletten Kawasaki-Syndrom gesprochen. Besonders Säuglinge sind hiervon betroffen. Die Diagnosestellung ist besonders erschwert und sollte anhand des in der Leitlinie schematisch dargestellten Therapiealgorithmus erfolgen.

Labor

Blutuntersuchungen beim Kawasaki-Syndrom sind immer auffällig. Normale Laborwerte schließen ein Kawasaki-Syndrom praktisch aus. Spezifische Labortests gibt es hingegen nicht. Bestimmt werden sollten folgende Werte:

• CRP, BSG => CAVE: Die BSG verändert sich durch IVIG-Gaben. Deshalb ist sie nicht als Verlaufsparameter geeignet.
• Differenzial-Blutbild: beim Kawasaki-Syndrom gibt es folgende Auffälligkeiten: Leukozytose mit Linksverschiebung Anämie
• Oftmals normale Erythrozyteninzides
• Thrombozytose => Maximum erst nach 1-2 Wochen und Anstieg auf >1Mio/µl möglich
• Thrombozytopenie selten=> Sie kann Zeichen einer disseminierten intravasalen Koagulopathie sein.
• Leberwerte => Anstieg von GOT und GPT, gelegentlich auch vom Bilirubin
• Hypalbuminämie
• Kardiale Marker: Troponin I, Kreatininkinase (CK-MB), BNP, Nt-proBNP => Diese Marker sind auch ohne Koronarischämie in der Akutphase häufig erhöht.
• Hyponatriämie (Assoziation mit Riesenaneurysmen)
• Urinstatus zur Differentialdiagnose obligat, typisch ist aseptische Leukozyturie
• Lumbalpunktion evtl. zur Abgrenzung von Differenzialdiagnosen (häufig Pleozytose beim Kawasaki-Syndrom)
• Mikrobiologie zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen (Blutkulturen und ggf. Virusserologie)

Apparative Diagnostik

Bei begründetem Verdacht, dass ein Kawaski-Syndrom vorliegen könnte, oder bei bestätigter Diagnose ist eine der wichtigsten Untersuchungen die Echokardiographie des Herzens. Sie sollte als engmaschige Kontrolle erfolgen, um Schäden an den Koronararterien frühzeitig zu erkennen. Der Fokus liegt deshalb auch auf einer genauen Darstellung der Koronararterien. Dabei sollte der Z-Score bestimmt werden. Liegt er zwischen 2,5 und unter 5, liegt ein kleines Aneurysma vor. Bei einem Z-Score von mindestens 5 und kleiner als 10 (absolut <8mm) liegt bereits ein mittleres Aneurysma vor. Ist der Z-Score mindestens 10 (absolut mindestens 8mm), wird von einem großen Aneurysma oder Giant Aneurysma gesprochen.

Das Augenmerk sollte darüber hinaus im Echo auf Herzklappen und die Herzfunktion gerichtet werden und es gilt, Perikard- oder Pleuraergüsse auszuschließen.

Als ergänzende Diagnostik sind ein EKG und eine Sonographie des Abdomens angezeigt. Herzkatheteruntersuchungen sollten in der Akutphase aufgrund der entzündeten Gefäße nur durchgeführt werden, wenn eine akute Koronarischämie vermutet wird. Koronarangiographien können aber in der Nachsorge eine  Rolle spielen.

Aufgrund der Symptomkonstellationen empfiehlt die Leitlinie, zusätzlich ein Audiogramm und eine augenärztliche Untersuchung bei den betroffenen Kindern durchführen zu lassen.

Differenzialdiagnosen

Zu den Differenzialdiagnosen gehören.

• Virale Infektionen
• Adenovirus
• Enterovirus
• Epstein-Barr-Virus (EBV)
• Humanes Herpesvirus 6 (HHV6)
• Masernvirus
• Parvo B19
• Hantaviren
• Bakterielle Infektionen
• Streptokokken
• Leptospiren
• Mykoplasmen
• Andere Systemerkrankungen
• Stevens-Johnson-Syndrom
• Toxic-Shock-Syndrom
• Systemischer Verlauf der juvenilen idiopathischen Arthritis
• Makrophagenaktivierungssyndrom mit anderem Trigger
• Staphylokokken induziertes scaled skin syndrome
• Andere Vaskulitiden
• Andere autoinflammatorische Erkrankungen

Therapie

Ziel jeder Therapie beim Kawasaki-Syndrom ist es, die Herzkranzgefäße zu schützen. Da sich die Aneurysmen dort meist in der zweiten bis dritten Krankheitswoche bilden, sollte die Therapie so früh wie möglich beginnen, spätestens jedoch bis zum zehnten Krankheitstag. Nur so lassen sich die Inflammation kontrollieren und die Thrombozytenaggregation vermeiden. Es gibt für das Kawasaki-Syndrom keine kausale Therapie. Alle Therapieansätze dämmen lediglich die Symptome ein und sollen Schäden vermeiden. Unterschieden wird in eine Akut- und eine Dauertherapie.

Akuttherapie

Im Akutfall werden initial iv-Immunglobuline (IVIG) in Kombination mit ASS nach einem festen Therapieschema gegeben. Bestehen zusätzlich Risikofaktoren, wird die Therapie um Glukokortikoide ergänzt. Als Risikofaktoren gelten eine initiale Koronararterienbeteiligung (initial vergrößerte Koronararterien mit Z-Score >2), ein Auftreten im ersten Lebensjahr oder ein schwerer Verlauf (z.B. Makrophagenaktivierungssyndrom oder Schock).

Bei einigen weiteren Faktoren kann man die  zusätzliche Gabe von Steroiden ebenfalls erwägen.Dazu zählen ein Alter von mindestens 7 Jahren, männliches Geschlecht, pathologische Laborwerte (deutlich erhöhte Inflammationsparameter, Leberenzymerhöhung, Hypalbuminämie, Anämie, Hyponatriämie) und eine Krankheitsdauer bis zum Therapiebeginn von maximal 4 Tagen oder mehr als 14 Tagen.

Persistiert das Fieber trotz Therapie über 36 Stunden , können erneut IVIG gegeben werden, kombiniert mit Prednisolon. Acetylsalicylsäure (ASS) wird in gleicher Dosierung beibehalten. In dem Fall ist von einer Therapieresistenz auszugehen.

Führt auch die zweite Gabe nicht zum gewünschten Erfolg, können zusätzlich Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren (z.B. Infliximab), Interleukin-1-Hemmer oder Methylprednisolonpulse gegeben werden.

Dauertherapie

Nach der Akuttherapie kann eine Dauertherapie notwendig werden. Sie hängt vom Zustand der Koronararterien und der Risikostratifizierung ab. Meist werden Thrombozytenaggregationshemmer gegeben, eventuell in Kombination mit Gerinnungshemmern.

Haben die Koronararterien Schaden genommen und es ist bereits zu einem Verschluss gekommen oder es droht ein Verschluss, werden eine aorto-koronare Bypassoperation, eine Ballondilation, ein Rotablation oder eine Stentimplantation empfohlen.

Nachsorge

Die Nachsorge ist gestaffelt nach Risikostufen und richtet sich nach dem Zustand der Koronararterien:

Risikostufe I: keine nachweisbaren Koronaranomalien

• Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS nach 6-8 Wochen absetzen
• eine weitere echokardiographische Verlaufskontrolle nach einem Jahr

Risikostufe II: Koronarektasie mit Z-Score >2 bis <2,5

• Ähnlich Stufe I
• Wenn sich 6-8 Wochen nach Akuterkrankung echokardiographisch immer noch Koronarektasien nachweisen lassen, wird ASS bis zur Normalisierung gegeben. Die Kinder sollten bis dahin kinderkardiologisch betreut werden.

Risikostufe III: kleines Koronaraneurysma mit Z-Score >2,5 bis <5

• Erhöhtes Langzeitrisiko für koronare Herzerkrankungen
• Häufige und langfristige Verlaufskontrollen
• Bis zum dokumentierten Rückgang des Aneurysmas Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS
• Falls ASS langfristig notwendig ist, sollte gegen Influenza und Varizellen geimpft werden.
• Ischämiediagnostik alle 3 Jahre, weiterführende Koronarbildgebung nur bei positiver Ischämiediagnostik

Risikostufe IV: mittelgroßes Koronaraneurysma mit Z-Score >5 bis < 10, absolut <8mm

• intensivere kinderkardiologische Nachsorge
• ASS oder duale Plättchenhemmung mit Clopidogrel oder ASS ergänzt durch orale Antikoagulation.
• Ischämiediagnostik und weiterführende Koronarbildgebung in regelmäßigen Abständen

Risikostufe V: großes Koronaraneurysma mit Z-Score >10, absolut>8mm

• ASS, eventuell mit dualer Plättchenhemmung
• umgehend Antikoagulation beginnen
• Bei Kindern über 10 Jahren sollten Statine erwogen werden, da diese den Vaskulitisprozess hemmen können
• Routinemäßige kinderkardiologische Verlaufskontrolle und regelmäßige Ischämiediagnostik (mit physischer oder pharmakologischer Belastung) und weiterführende Koronardarstellung
• 6-12 Monate nach Akuterkrankung Bildgebung der Koronararterien: invasive Koronarangiographie oder bei größeren Kindern CT

Prognose

Die Prognose des Kawasaki-Syndroms wird wesentlich dadurch bestimmt, wie sehr das Herz und die Koronararterien in Mitleidenschaft gezogen werden. Treten Koronaraneurysmen auf, kann es im Verlauf zu Koronarstenosen und Schädigungen des Herzens kommen. Kardiale Komplikationen sind in der großen Mehrzahl der Fälle ursächlich für tödliche Verläufe. Unkomplizierte Fälle hingegen heilen meist folgenlos aus.

Die Letalität des Syndroms ist jedoch mit schätzungsweise 0,2% in der Akutphase sehr gering. Das höchste Risiko ist in den ersten Wochen der Erkrankung. Auch Rezidive treten nur im niedrigen einstelligen Prozentbereich auf.

Prophylaxe

Die genaue Ursache und der Pathomechanismus hinter dem Kawaski-Syndrom sind unbekannt. Deshalb gibt es keine Prophylaxeansätze. Einzig die Folgen des Syndroms können gemindert werden, wenn eine Therapie so früh wie möglich eingeleitet wird. So lassen sich Schäden am Herzen am besten vorbeugen.

Hinweise

Ein früher Therapiebeginn ist wichtig, um die Herzkranzgefäße und das Herz möglichst gut zu schützen.

• Die Symptome des Kawasaki-Syndroms treten häufig zeitlich versetzt auf und meist nicht gleichzeitig.
• Bei Säuglingen können weniger Hauptsymptome auftreten.