Brustkrebs bei Männern

Definition

Am Brustkrebserkranken vor allem Frauen, bei Männern hingegen ist er selten. Er tritt meist einseitig auf, kann aber auch beide Brüste betreffen. Wie bei Frauen auch gibt es beim männlichen Brustkrebs verschiedene Formen sowie viele molekulare Subtypen, die Verteilung der Befunde unterscheidet sich aber stark. Etwa 90% der betroffenen Männer haben einen invasiven duktalen Brustkrebs, 5 bis 10% ein duktales Carcinoma in situ.

Neben der histologischen Einteilung wird der Hormonrezeptorstatus (HR) der Tumoren mit einem Markierungsverfahren untersucht. Reagiert mehr als ein Prozent aller Tumorzellen darauf, gilt das Karzinom als hormonempfindlich. Je nachdem, um welchen Rezeptor es sich handelt, ist es dann östrogenrezeptorpositiv (ER+) und/oder progesteronrezeptorpositiv (PR+)  Dieser Status entscheidet mit  über die Therapie. Beim Mann sind mit 90%  ER-positive Tumor am häufigsten.

Auch Progesteronrezeptoren lassen sich  häufig nachweisen (90%), werden jedoch nur bei 35% der Betroffenen übermäßig exprimiert.

Neben Östrogen- und Progesteronrezeptoren wird auf HER2 (Human Epidemial Growth Factor Receptor 2) getestet. Männliche Mammakarzinome sind in 5-10% der Fälle HER2-positiv. Sind alle drei Rezeptoren negativ, wird von einem „triple negativen“ Karzinom gesprochen. Diese Tumoren sind bei männlichem Brustkrebs selten. Über die Wachstumsgeschwindigkeit gibt der Zellteilungs-Marker Ki-67 Aufschluss. Sind höchstens 10% des Tumors Ki-67-positiv, wird das Risiko als niedrig eingestuft, bei mehr als 25% als hoch. Aus diesen molekularen Testungen ergeben sich unter anderem folgende Subtypen:

• Luminal A (HR-positiv, HER2-negativ, Ki-67 niedrig)
• Luminal B (HR-positiv, HER2-negativ, Ki-67 hoch)
• HER2-Subtyp (HER2-positiv)
• Triple-negativ (HER-2 negativ, HR-negativ)

Epidemiologie

Brustkrebs bei Männern zählt zu den seltenen Krebserkrankungen. Jährlich erkranken deutschlandweit zwischen 700 und 800 Männer neu daran, durchschnittlich im Alter von 71 Jahren. Die standardisierte Erkrankungsrate pro 100.000 Personen lag 2019 bei 1,2, die relative 5-Jahres-Überlebensrate, bei 84%, die standardisierte Sterberate  bei 0,3 pro 100.000. Jährlich sterben etwa 140 Männer an Brustkrebs, median in einem  Sterbealter von 73 Jahren. Die 5-Jahres-Prävalenz bei Männern lag 2019 bei 2.813 und die 10-Jahres-Prävalenz bei 4.701. Die Inzidenzen sind in den letzten 20 Jahren leicht gestiegen, die Mortalität hingegen leicht gesunken. Inwieweit sich daraus eine verallgemeinernde Tendenz ablesen lässt, ist aber unter Experten umstritten, da die Datenlage insgesamt dünn ist und die Zahlen stark schwanken.

Ursachen

Was Brustkrebs bei Männern verursacht, lässt sich nur bedingt erklären. Vermutet wird eine Kombination aus genetischer Prädisposition, veränderter Hormonaktivität - vor allem ein erhöhter Östradiol-Spiegel - und molekularbiologische Charakteristika.

Es sind einige Risikofaktoren für männlichen Brustkrebs bekannt. Dazu zählen angeborene genetische Syndrome wie das Klinefelter-Syndrom (47, XXY) aber auch verschiedene Genmutationen wie die BRCA1-und BRCA2-Mutationen sowie die CHEK2 1100delC-Mutation. Weitere mögliche Risikomutationen werden noch in der Wissenschaft diskutiert. Eine positive Familienanamnese erhöht das Risiko ebenfalls um das 2,5-fache.

Ebenso kommen einige erworbene Risikofaktoren in Frage wie Kryptorchismus, eine stattgehabte Orchitis oder Epididymitis, Adipositas mit einem hohen Body-Mass-Index und eine Gynäkomastie - viele davon Faktoren, die den Östrogenspiegel im Körper erhöhen. Auch eine Hormontherapie mit Östrogenen kann das Risiko für Brustkrebs bei Männern erhöhen. Ebenso stellt eine Strahlenexposition der Brustwand einen Risikofaktor für Brustkrebs bei Männern dar. Zusätzlich begünstigen eine berufliche Exposition und eine Behandlung eines Prostatakarzinoms die Entstehung von Mammakarzinomen bei Männern.

Darüber hinaus gelten ein hoher Alkoholkonsum oder chronische Lebererkrankungen als weitere mögliche Risikofaktoren. Ob dies wirklich zutrifft, ist jedoch umstritten.

Pathogenese

Die Anlage zu Milchgängen ist auch bei Männern vorhanden und 90% ihrer Mammakarzinome entstehen hieraus. Einen lobulären Brustkrebs entwickeln sie dagegen so gut wie nie, da sie keine milchbildenden Drüsenläppchen haben.

Symptome

Brustkrebs bei Frauen wird häufig im Rahmen von Routinescreenings oder allgemeiner Vorsorge entdeckt. Für Männer gibt es dieses Screenings und Vorsorgeuntersuchungen nicht, da die Erkrankung so selten ist - außer sie haben eine bekannte familiäre oder genetische Vorbelastung. Die Mehrzahl der Männer hat bereits Symptome, wenn sie sich medizinische Hilfe suchen.

Zu den Symptomen bei männlichem Brustkrebs zählen schmerzlose Knotenbildungen in der Brust, eine veränderte Brustwarze mit Einziehung, Ulzeration oder Sekretion. Auch die Haut kann bei Brustkrebs als erstes Symptom verändert sein. In fortgeschrittenerem Stadium kann eine B-Symptomatik auftreten (Gewichtsverlust, Leistungsminderung).

Hat der Brustkrebs bereits gestreut, entstehen zusätzlich Symptome, die durch die Lokalisation der Metastasen verursacht wird. Bei Lymphknotenmetastasen in der Axilla können Lymphödeme im betroffenen Arm entstehen, die mit Schwellung und teilweise Schmerzen einhergehen. Bei Knochenmetastasen treten Knochenschmerzen und/oder pathologische Frakturen auf. Auch Husten und Kurzatmigkeit, Ikterus und Leberinsuffizienz sind möglich, wenn Lungen, Pleura oder Leber von Metastasen betroffen sind. Streut der Krebs in das zentrale Nervensystem, vor allem das Gehirn, können neurologische Symptome vorkommen.

Diagnostik

Zu Beginn der Diagnostik stehen Anamnese, inklusive Familienanamnese und Berufsanamnese und der Tastbefund. Anschließend erfolgt die bildgebende Diagnostik mit Mammographie und Sonographie (inkl. Achselhöhlen). Die endgültige Diagnose wird mittels Biopsie entnommen (Stanze, Vakuum, offen).

Staging und Klassifikation

An die Diagnosesicherung schließen sich das Staging und die Klassifikation an. Sie sind wichtig, um die für den Betroffenen optimale Therapie zu finden. Da Brustkrebs die Brustwand infiltrieren kann, wird eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel empfohlen.. Je nach Tumorklassifikation (gemäß Leitlinie ≥pT2) schließt sich ein Staging mit Skelettszintigraphie, Sonographie/CT Abdomen, Rö/CT Thorax und MRT des Schädels an.

Klassifiziert wird der männliche Brustkrebs analog zum Brustkrebs bei Frauen gemäß der UICC-Klassifikation. nach Größe des Primärtumors, Lymphknoten(LK)-Status und Vorliegen von Fernmetastasen. Ergänzend wird der Primärtumor, nachdem er operativ entfernt wurde, histologisch untersucht. Dabei ist vor allem der Hormonrezeptorstatus des Tumors entscheidend, denn er bestimmt die weitere Therapie.

UICC-Klassifikation des Mammakarzinoms

Therapie

Die Therapie richtete sich nach dem jeweiligen Stadium der Tumorerkrankung. Da es nur wenig belastbare Daten zur Therapie von Brustkrebs bei Männern gibt, ist die Therapie an die von Frauen mit Brustkrebs angelehnt.

Lokal begrenzte Brustkrebserkrankungen

Operation

Lokal begrenzte Tumoren in der Brust werden meist operiert. Die bevorzugte Technik ist dabei die radikale Mastektomie, also komplette Entfernung der Brust. Ist das Verhältnis zwischen Brust und Tumor jedoch günstig, kann eine Brusterhaltung erwogen werden, wenn dabei trotzdem der Tumor vollständig entfernt werden kann. In der gleichen Operation werden befallene Lymphknoten im Lymphabflussgebiet des Tumors entfernt.

Sind im Staging keine auffälligen Lymphknoten entdeckt worden - Stadium cN0 -, wird die Sentinel-Lymph-Node-Technik (SLNE) angewendet. Dabei werden im Lymphabflussgebiet ein bis drei Lymphknoten entfernt und histopathologisch untersucht. Ist kein Lymphknoten befallen, wird die Axilla verschont. Wie bei Frauen auch, kann in den folgenden Situationen auf eine Axilladissektion verzichtet werden:

• Es sind nicht mehr als zwei Sentinel-Lymphknoten befallen.
• Tumorstadium T1 oder T2
• Präoperativ cN0, d.h. klinisch kein Anhalt für Axillabefall
• Intraoerativ kein Hinweis auf Adhärenz der Lymphknoten
• Postoperative Bestrahlung durch tangentiale Felder geplant
• Adäquate adjuvante medikamentöse Tumortherapie

Bestrahlung

In den meisten Fällen ist nach der Operation eine weitere Behandlung notwendig. Ab Stadium III verbessert einer Analyse zufolge eine adjuvante Bestrahlung das Überleben der betroffenen Männer. Im Stadium I und II kann eine Bestrahlung nach brusterhaltender Operation notwendig werden, wird aber nicht immer empfohlen. Unabhängig vom Operationsverfahren gilt für Tumoren von mindestens 2cm, axillärem Lymphknotenbefall und negativem Hormonrezeptor ebenfalls, dass Brustwand und unter Umständen auch die Lymphabflusswege bestrahlt werden sollten. Die Dosierung der Bestrahlung erfolgt analog zur Behandlung des Mammakarzinoms bei Frauen.

Medikamentöse Therapie

Eine medikamentöse Therapie richtet sich nach dem Hormonstatus eines Tumors. In 95% der Fälle sind Brustkrebstumoren bei Männern östrogen- und/oder progesteronpositiv.

Hormonrezeptorpositive Mammakarzinome werden adjuvant mit Tamoxifen behandelt. Die Therapiedauer beträgt in der Regel fünf Jahre. Teilweise werden auch bei Männern mit Brustkrebs Aromatasahemmer eingesetzt. Da sie alleine in der Regel nicht ausreichend wirken, werden sie zusammen mit Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnrH-Analoga) gegeben.

Neben endokrinen Therapien werden auch beim männlichen Brustkrebs unter bestimmten Voraussetzungen analog zum weiblichen Brustkrebs adjuvante Chemotherapien durchgeführt. Für eine Chemotherapie als Folgebehandlung nach Primärtherapie spricht prognostisch, wenn mindestens vier Lymphknoten befallen sind (N≥4), histologisch ein Grad 3 vorliegt (G3) und Gefäße ausgedehnt infiltriert sind.

Prädiktiv und prognostisch spricht für eine adjuvante Chemotherapie, wenn der Hormonrezeptorstatus negativ ist, der HER2 Status positiv und der Tumor zum molekularen Subtypen Luminal B, HER2 enrichted und Basal like (triple negativ) gehört.

Des Weiteren kann für eine Chemotherapie sprechen, wenn die Gen-Signatur ein hohes Rezidivrisiko befürchten lässt, die Proliferation hoch ist (Ki67) und der Biomarker Urokinase-Type Plasminogen Activator und Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 (uPA/PAI) im Tumor hoch ist ().

Gegen eine Chemotherapie hingegen spricht prognostisch, wenn der Primärtumor ≤2cm groß ist, keine Lymphknotenmetastasen gefunden wurden (N0), der histologische Grad G1 ist und eine Gefäßinfiltration fehlt. Prädiktiv und prognostisch spricht gegen eine adjuvante Chemotherapie, wenn der Hormonrezeptorstatus ≥50%, der HER2 Status negativ und der molekulare Subtyp Luminal A ist. Ebenso kann dagegen sprechen, wenn die Gen-Signatur ein niedriges Rezidivrisiko vermuten lässt, die Proliferation (Ki67) unduPA/PAI ebenfalls niedrig sind. Bei Männern besteht jedoch häufig die Indikation zur Chemotherapie, da die Erkrankung meist erst im fortgeschrittenen Stadium festgestellt wird. Limitierend sind hier jedoch wie bei allen Krebserkrankungen mögliche Komorbiditäten der oft in höherem Alter betroffenen Männer.

Die Wahl der jeweiligen Chemotherapie erfolgt analog zur Therapie des Mammakarzinoms bei Frauen. Bei HER2-Überexpression oder Genamplifikation wird empfohlen, parallel Trastuzumab zu geben. Dies betrifft etwa 5-10% der Männer. Sind die Betroffenen gleichzeitig kardial vorerkrankt, wird Paclitaxel mit Carboplatin empfohlen.

Lokal fortgeschrittene Tumoren

Häufig wird Brustkrebs bei Männern erst spät erkannt und ist bereits lokal fortgeschritten (Stadium IIIA und B). Dann kann primär - neoadjuvant oder präoperativ - eine medikamentöse Therapie sinnvoll sein.

Dafür werden Anthrazykline und Taxane über einen Zeitraum von mindestens 18 Wochen gegeben. Bei ER-positiven Tumoren kommt die endokrine Therapie mit Tamoxifen für Patienten infrage, die weder operiert noch chemotherapeutisch behandelt werden können oder wollen.

Die primäre Chemotherapie ist Bestandteil eines multimodalen Therapiekonzeptesentsprechend dem Konzept bei lokal begrenzten Tumoren. An sie schließt sich Operation, Bestrahlung oder eine Hormontherapie an.

Palliative Therapie

Metastasierte Tumoren werden beim Mann analog zum weiblichen Brustkrebs therapiert. Chemotherapeutische Optionen werden im Text zu Brustkrebs bei Frauen detailliert beschrieben. Die Datenlage zur palliativen Therapie bei männlichem Brustkrebs ist insgesamt gering. Betroffene mit ER-positiven Mammakarzinomen erhalten in erster Linie Tamoxifen. Auch eine Hormonablation durch Orchiektomie und GnRH-Agonisten + Antiandrogen kann helfen. Alternativ wird der Rezeptorantagonist Fluvestrant gegeben.

HER2-positive Mammakarzinome erhalten auch in der palliativen Situation Trastuzumab, Pertuzumab, Trastuzumab Emtansin (TDM-1) oder den Kinase-Inhibitor Lapatinib.

Ist eine endokrine Therapie nicht möglich oder hat versagt, werden Chemotherapien eingesetzt. Ebenso kann es sinnvoll sein, sich für eine Chemotherapie zu entscheiden, wenn schnell eine Remission erreicht werden muss, da Metastasen andere Organe gefährden. Chemotherapien sind bei männlichem Brustkrebs effektiv, gehen aber mit mehr Nebenwirkungen als endokrine Therapien einher.

Bei BRCA-Mutationen haben sich Platinderivate als besonders wirksam erwiesen.

Nachsorge

Krebstherapien sind für die Betroffenen körperlich und psychisch sehr anstrengend. An eine Therapie sollten sich deshalb rehabilitative Maßnahmen anschließen. Diese sollten bereits während der aktiven Therapie mit den Betroffenen angeboten und besprochen werden. Zudem empfiehlt sich eine genetische Beratung von Männern mit Brustkrebs.

Nach erfolgter kurativer Therapie ist eine engmaschige Nachsorge wichtig. Dazu zählen in den ersten drei Jahren dreimonatige Kontrollen mit Anamnese, körperlicher Untersuchung und Beratung. Nach drei Jahren können die Kontrollintervalle ausgedehnt werden. Nach Axilladissektion sollten Patienten darüber aufgeklärt werden, dass Lymphödeme entstehen können, welche Vorbeugung es gibt und wie sie behandelt werden können. Eine prophylaktische Lymphdrainage wird nicht empfohlen. Ergänzend erfolgt jährliche eine bildgebende Diagnostik der Brust beidseits mittels Mammographie und Sonographie. Die Nachsorge dauert zehn Jahre.

Prognose

Brustkrebs ist selten bei Männern. Die Prognose hängt davon ab, wie weit die Erkrankung bereits fortgeschritten ist. Im Stadium I liegt das 5-Jahres-Überleben bei 78%, in Stadium II bei 66%. In Stadium III ist es bereits auf 39% gesunken und in Stadium IV liegt es nur noch bei 14%.

Neben dem Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose gibt es weitere prognostische Faktoren. Ein höheres Erkrankungsalter kann sich beispielsweise negativ auf die Prognose auswirken. Auch Androgenrezeptoren können die Prognose verschlechtern, denn eine hohe Rezeptordichte auf den Tumorzellen korreliert mit einem höheren Risiko, dass bei Erstdiagnose bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen.

Prophylaxe

Eine strukturierte Vorsorge wie bei Frauen mit Früherkennungsprogramm gibt es für Männer bezüglich des Brustkrebses nicht. Liegt eine BRCA2-Mutation in der Familie vor, steigt das Risiko. Deshalb sollte bei positiver Familienanamnese eine genetische Beratung angeboten werden.