Tofacitinib (Xeljanz) ist ein oral anwendbarer Inhibitor der Januskinase (JAK) 1 und 3 mit funktioneller Selektivität für JAK 2, der zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen ist und sich neben Barcitinib (Olumiant) in klinischen Studien zur Behandlung von bei COVID-19 befindet. Neben der JAK-Hemmung moduliert Tofacitinib auch die Wirkung von Interferonen sowie Interleukin-6 und verringert die Freisetzung von Zytokinen durch Typ-1- und Typ-17-T-Helfer-Zellen, die in der Pathogenese des akuten Atemnotsyndroms beteiligt sind. Während für Barcitinib bereits Ergebnisse aus großen Studien vorliegen und die EMA eine entsprechende Zulassungserweiterung prüft, sind für Tofacitinib bislang wenig Daten für die Behandlung von COVID-19 verfügbar. Die Auswirkungen der JAK-Hemmung bei Patienten mit COVID-19 konnten bisher in der ACTT-2-Studie gezeigt werden: Hier war die Kombinationsbehandlung mit Baricitinib und Remdesivir der alleinigen Remdesivir-Behandlung überlegen.
Mortalitäts-Risikoreduktion von 37 Prozent
Ergebnisse der Phase-II-Studie (STOP-COVID, NCT04469114) zu Tofacitinib wurden am 16. Juni 2021 in The New England Journal of Medicine veröffentlicht. Insgesamt nahmen 289 Patienten an der Studie in Brasilien teil, von denen 89,3% während des Krankenhausaufenthaltes Glukokortikoide bekamen. Die kumulative Inzidenz von Tod oder Atemversagen bis zum 28. Tag betrug 18,1% in der Tofacitinib-Gruppe und 29,0% in der Placebo-Gruppe (Risikoverhältnis 0,63; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,41 bis 0,97; P=0,04). Der Tod jeglicher Ursache bis zum 28. Tag trat bei 2,8% der Patienten in der Tofacitinib-Gruppe und bei 5,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 0,49; 95 %-KI 0,15 bis 1,63).
Ergebnisse zur Sicherheit
Nebenwirkungen traten bei 26,1% der Patienten in der Tofacitinib-Gruppe und bei 22,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf (Tabelle S9). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 20 Patienten (14,1%) in der Tofacitinib-Gruppe und bei 17 (12,0%) in der Placebo-Gruppe auf. Unter den Nebenwirkungen von besonderem Interesse traten bei jeweils einem Patienten in der Tofacitinib-Gruppe tiefe Venenthrombose, akuter Myokardinfarkt, ventrikuläre Tachykardie und Myokarditis auf; hämorrhagischer Schlaganfall und kardiogener Schock traten bei jeweils einem Patienten in der Placebogruppe auf. Die Inzidenz schwerer Infektionen betrug 3,5% in der Tofacitinib-Gruppe und 4,2% in der Placebo-Gruppe.
Andere unerwünschte Ereignisse als Tod, die zum Abbruch des Studienregimes führten, traten bei 11,3% der Patienten in der Tofacitinib-Gruppe und bei 3,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Die häufigsten Ereignisse waren ein Anstieg der Aminotransferase-Spiegel (bei 4,2% der Patienten in der Tofacitinib-Gruppe und bei 0,7% der Patienten in der Placebo-Gruppe) sowie Lymphopenie (bei 2,8% bzw. 1,4%).
Fazit und Aussicht
In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit hospitalisierten Patienten mit COVID-19-Pneumonie war Tofacitinib Placebo bei der Reduktion der Inzidenz von Todesfällen oder Atemversagen bis zum 28. Tag überlegen. Diese Wirkungen waren unabhängig von Geschlecht, Alter, Symptomdauer oder Anwendung von Glukokortikoiden zu Studienbeginn.
Laufende Studien mit Tofacitinib (NCT04415151 und NCT04750317) und Baricitinib (NCT04390464, NCT04640168, NCT04421027, NCT04381936) werden in Kürze weitere Erkenntnisse über die Wirkung von JAK-Hemmern bei Patienten mit COVID-19 liefern.
