Was ist Leqvio und wofür wird es angewendet?
Leqvio (Inclisiran) des Pharmaunternehmens Novartis ist eine small-interfering RNA (siRNA), die im Gegensatz zu anderen Lipidsenkern, wie Statinen, nur zwei Mal pro Jahr als Injektion verabreicht werden muss.
Inclisiran ist indiziert bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie:
- in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder
- allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.
Wie wird Leqvio angewendet?
Leqvio ist zur subkutanen Injektion in das Abdomen bestimmt. Alternativ kann die Injektionslösung auch in den Oberarm oder den Oberschenkel injiziert werden. Die Injektionen sollten nicht in Bereichen mit aktiver Hauterkrankung oder Hautschäden wie Sonnenbrand, Ausschlag, Entzündung oder Hautinfektionen erfolgen.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 284 mg Inclisiran als subkutane Injektion zu Behandlungsbeginn, nach drei Monaten und danach alle sechs Monate.
Wie wirkt Leqvio?
Leqvio enthält eine siRNA (engl. small interfering RNA), die an N-Acetylgalactosamin-Kohlenhydrate gekoppelt ist. Diese Kohlenhydrate binden an in der Leber reichlich exprimierte Asialoglycoproteinrezeptoren, was zur Aufnahme in die Hepatozyten führt. siRNA stört die Expression spezifischer Gene mit komplementären Nukleotidsequenzen, indem sie den Abbau der mRNA nach der Transkription beeinflusst und so die Translation verhindert.
Im Zytoplasma der Leberzellen bindet Inclisiran an den RNA-induced silencing complex (RISC-Komplex), der mRNA, die für die Transkription von PCSK9 notwendig ist spezifisch spaltet. Durch diese Bindung wird der PCSK9-vermittelte Abbau der LDL-Rezeptoren gehemmt und es kommt zu einer deutlichen Verringerung der LDL-C-Spiegel.
Gegenanzeigen
Leqvio darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht angewendet werden.
Nebenwirkungen
Die einzigen mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (8,2%).
Wechselwirkungen
Leqvio ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor für gängige Wirkstofftransporter und, obwohl keine In-vitro-Studien durchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass es ein Substrat, Inhibitor oder Induktor für Cytochrom P450 ist. Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Inclisiran und anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Studienlage
Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in drei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (ORION-9, ORION-10,ORION-11) an Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) und/oder familiärer Hypercholesterinämie (FH) beurteilt. Die Patienten nahmen eine maximal tolerierte Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung (Patienten, die ihre Behandlungsziele nicht erreichten). Etwa 17% der Patienten waren statinintolerant. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen von 284mg Inclisiran oder Placebo an Tag 1, Tag 90, Tag 270 und Tag 450. Die Patienten-Nachbeobachtung erfolgte bis Tag 540. Die primären Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des LDL-C-Ausgangswerts nach 17 Monaten und die zeitbereinigte prozentuale Veränderung von LDL-C gegenüber dem Ausgangswert zwischen 3 Monaten und 18 Monaten. Die primären Endpunkte wurden in allen drei Studien erreicht
Ergebnisse
In der gepoolten Analyse der Phase-III-Studienwurde mit subkutan verabreichtem Inclisiran bereits an Tag 90 eine LDL-C-Senkung um 50% bis 55% erreicht und während der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die maximale LDL-C-Senkung wurde nach einer zweiten Verabreichung an Tag 150 erreicht. Eine geringfügig jedoch statistisch signifikant gesteigerte LDL-C-Senkung bis zu 65% war mit niedrigeren LDL-C-Ausgangswerten (etwa <2mmol/l [77mg/dl]), höheren PCSK9-Ausgangswerten, höheren Statin-Dosen und höherer Statin-Intensität assoziiert. Unabhängig von Alter oder Geschlecht war Inclisiran gut verträglich. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥3% der mit Inclisiran behandelten Patienten, die häufiger als Placebo auftraten) waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Arthralgie, Harnwegsinfektion, Durchfall, Bronchitis, Schmerzen in den Extremitäten und Atemnot. Unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen mild und nicht schwerwiegend oder anhaltend.
