Die Hypercholesterinämie ist eine Dyslipidämie, die mit einem erhöhten Risiko des Auftretens von Atherosklerose einher geht. Kardiovaskuläre Ereignisse treten gehäuft auf.
Die Hypercholesterinämie ist eine Dyslipidämie, die mit einer Erhöhung des Cholesterinspiegels einhergeht.
Man unterscheidet eine primäre (familiäre) von einer sekundären Hypercholesterinämie. Die primäre Hypercholesterinämie ist eine angeborene Dyslipidämie, die durch eine ausgeprägte Erhöhung des Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterin-Spiegels im Plasma charakterisiert ist. Es liegt eine Abbaustörung des LDL vor. Die Krankheit manifestiert sich klinisch bereits frühzeitig im Kindesalter.
Die sekundäre Hypercholesterinämie ist deutlich häufiger als die primäre Form. Sie wird durch andere Krankheiten ausgelöst. Zu diesen zählen beispielsweise Übergewicht, ein Diabetes mellitus, eine chronische Niereninsuffizienz oder auch eine Hypothyreose.
Epidemiologie
Die familiäre Hypercholesterinämie wird in Deutschland in ca. 15% der Fälle diagnostiziert. Meist wird sie erst nach dem Auftreten einer typischen Komplikation der Erkrankung, wie einem Myokardinfarkt in jungem Alter oder einer familiären Häufung von Myokardinfarkten, erkannt. Die Prävalenz in Deutschland wird auf 1:500 für die heterozygote Variante der Erkrankung geschätzt.
Ursachen
Eine familiäre Hypercholesterinämie ist eine angeborene Störung des Fettstoffwechsels. Das Ausmaß der Erkrankung und der Zeitpunkt der klinischen Manifestation hängen von der Schwere des molekularen Defekts sowie zusätzlichen Risikofaktoren ab. Ursachen sind in bis zu 85-90% der Fälle Mutationen im Gen des LDL-Rezeptors. Die heterozygote Form der LDL-Rezeptor-Defizienz führt zu einer etwa 50%igen Reduktion der LDL-Rezeptoren, während die homozgote Form zu einem weitergehenden Ausfall selbigen führt.
Auch Apolipoprotein B-Defekte können Ursachen für eine familiäre Hypercholesterinämie sein. In seltenen Fällen führen auch Defektallee des LDL Rezeptor-Adapterproteins 1 zu einer primären Hypercholesterinämie.
Pathogenese
Die familiäre Hypercholesterinämie wird meist autosomal dominant vererbt. Ihre Grundlage sind zu 85-90% Mutationen im Gen des LDL-Rezeptors. In Mutationsdatenbanken sind derzeit mehr als 1.700 Mutationen des Rezeptors gelistet.
Diese Mutationen führen dazu, dass der LDL-Rezeptor in seiner Zahl oder seiner Funktion gestört wird und daher die Aufnahme und der Abbau von LDL gehemmt wird. Die hepatische Cholesterinsynthese wird konsekutiv gesteigert.
Eine weitere Ursache für die Erkrankung sind genetische Defekte des Apolipoprotein B 100 und der Prothese PCSK 9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), die ihrerseits auch Erhöhungen des LDL-Cholesterins bedingen.
Von der autosomal dominant vererbten familiären Hypercholesterinämie abzugrenzen ist die wesentlich seltenere autosomal rezessiv vererbte Hypercholesterinämie. Ihr liegen Defektallee des LDL Rezeptor-Adapterproteins-1 zu Grunde.
Symptome
Die familiären Hypercholesterinämien werden zumeist durch die klinische Manifestation ihrer atherosklerotischen Komplikationen symptomatisch. Dies können beispielsweise Myokardinfarkte, aber auch Aortenstenosen ggf. mit Einbeziehung der Koronarostien sein.
Typische äußerlich sichtbare Manifestationen der abnormen Cholesterinspeicherung im Rahmen der Hypercholesterinämie sind tendinöse und kutane Xanthome. Die tendinösen Xanthome sind bevorzugt an den Achillessehnen und Strecksehnen der Fingergelenke lokalisiert. Seltener kommen sie an der Patellar- und Trizepssehne vor. Beim Vorliegen einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie kommen auch kutane Xanthome beispielsweise gluteal, im Bereich der Ellenbogen, interdigital oder präpatellar vor.
Häufiger aber weniger spezifisch für die familiäre Hypercholesterinämie sind Xanthelasmen und das Vorliegen eines Arcus corneae vor dem 45. Lebensjahr. Auch Arthropathien durch Cholesterinkristallpräzipitationen in der Synovialflüssigkeit sind beschrieben worden.
Diagnostik
Die Diagnostik sollte zunächst mit einer ausführlichen Anamnese begonnen werden. Diese muss eine Familienanamnese beinhalten. Bei Identifizierung von Familienangehörigen ersten Grades mit einem LDL-Cholesterinspiegel >190mg/dl (Gesamt-Cholesterin >290mg/dl) oder vorzeitiger KHK (Frauen <60Jahre, Männer <55 Jahre) gilt diese als positiv.
Es sollte zudem eine körperliche Untersuchung des Patienten erfolgen, bei der auf das Vorliegen von klinischen Manifestationen der Hypercholesterinämien wie beispielsweise tendinöse Xanthomen und Xanthelasmen sowie einem Arcus corneae geachtet werden muss. Die Leitlinie empfiehlt, dass bei Kindern zudem der Blutdruck mitbestimmt werden sollte. Der systolische Wert korreliert mit der Intima-Media Dicke, welche im Ultraschall bestimmt wird und für die Bewertung des kardiovaskulären Risikos verwendet werden kann.
Es sollte zudem beim Vorliegen einer familiären homozygoten Hypercholesterinämie eine komplette kinderkardiologische Untersuchung erfolgen. Diese schließt die klinische Untersuchung, Ruheblutdruckmessung, EKG in Ruhe und Belastung sowie eine Echokardiographie ein. Die Intima-Media-Dickenmessung kann zudem erwogen werden.
Labordiagnostik
Im Rahmen der Diagnostik der familiären Hypercholesterinämie sollten gemäß der Leitlinie mindestens die Triglyceride, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin sowie das LDL-Cholesterin bestimmt werden.
Die Grundlage für die Diagnostik bei Verdacht auf eine familiäre Hypercholesterinämie ist die LDL-Cholesterinbestimmung. Bei einem LDL-Cholesterinspiegel >190mg/dl (Gesamt-Cholesterin >290mg/dl) bzw. bei Kindern unter 16 Jahren ab einem LDL-Cholesterinspiegel >155ml/dl (Gesamt-Cholesterin >260mg/dl) besteht der Verdacht auf eine familiäre Hypercholesterinämie. Aus diesen Parametern lässt sich die klinische Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie stellen.
Als eine effektive Methode der Identifikation Betroffener gilt das sogenannte Kaskaden-Screening, bei der die jeweils erstgradigen Verwandten des Indexpatienten untersucht werden, da auf Grund des dominanten Erbganges jeder zweite Verwandte betroffen ist. Es kann zudem eine molekulargenetische Abklärung erfolgen. In diese werden der LDL-Rezeptor, die rezeptvorbindende Domäne des Apolipoproteins B 100, PCSK9 sowie in Einzelfällen LDLRAP1 mit einbezogen. Fehlt die Möglichkeit des Nachweises einer krankheitsbezogenen Mutation wird die Diagnose der familiären Hypercholesterinämie klinisch gestellt. Zudem ist, auch wenn die molekulardiagnostische Untersuchung keine Mutation nachweisen kann, eine familiäre Hypercholesterinämie nicht ausgeschlossen, da die übliche Genftypisierung keine 100%ige Sensitivität aufweist.
Simon-Broome-Kriterien
Die Simon-Broome-Kriterien diagnostizieren eine familiäre Hypercholesterinämie anhang von klinischen und genetischen Daten sowie der Familienanamnese. Für eine definitive Diagnose müssen die Kriterien a und b erfüllt sein, der Verdacht erfordert die Kriterien a+c oder a+d.
a
Mindestens 2 Messungen, die folgende Ergebnisse liefern Erwachsene: Gesamtcholesterin >290mg/dl bzw. LDL-Cholesterin >190mg/dl Kinder bis 16 Jahre: Gesamtcholesterin >260mg/dl bzw. LDL-Cholesterin >155mg/dl
b
Nachweis von tendinösen Xanthomen oder molekulardiagnostische Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie bei Verwandten 1. oder 2. Grades
c
Herzinfarkt bei mindestens einem Verwandten zweiten Grades <50. Lebensjahr oder ersten Grades <60.Lebensjahr
d
Familienanamnese von deutlich erhöhtem Cholesterin bei erst- oder zweitgradigem Verwandten (Erwachsene Gesamt-Cholesterin>290mg/dl bzw. Kinder Gesamt-Cholesterin>260mg/dl)
Therapie
Allgemein
Das Hauptziel der Therapie bei der familiären Hypercholesterinämie ist die Senkung des LDL-Cholesterins. Hierdurch kann das große Risiko, das die Erkrankung durch ihren Beginn im Kindesalter birgt, effektiv gesenkt werden. Voraussetzung für eine frühzeitige effektive Therapie ist eine frühzeitige Diagnose.
Bei Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie wird eine Absenkung des LDL-Cholesterins auf <100mg/dl empfohlen. Alternativ sollte das LDL-Cholesterin um mindestens 50% mit dem wirkungsstärksten Statin in der maximal vertragenen zugelassenen Dosierung gesenkt werden. Bei Kindern vor dem 10. Lebensjahr stehen diätetische Maßnahmen vor medikamentösen Therapien im Vordergrund.
Lebensstilmaßnahmen
Betroffenen wird geraten einen vollständigen Nikotinverzicht auszuüben sowie regelmäßige körperliche Aktivität (Sport und Bewegung im Alltag) durchzuführen. Anstatt gesättigten Fettsäuren sollte ungesättigten Fettsäuren den Vorrang bei der Ernährung gegeben werden. Ferner sollte eine Kost, die mehr pflanzliche und weniger tierische Lebensmittel enthält, angestrebt werden. Diese sollte u.a. viel Gemüse, Vollkorkprodukte, mageres Geflügelfleisch, Fisch, Milch und Milchprodukte enthalten. Zu bedenken ist stets, dass alleine durch die Ernährung eine ausreichende LDL-Cholesterinabsenkung bei der familiären Hypercholesterinämie in der Regel nicht erreicht werden kann und daher die Notwendigkeit einer Statintherapie besteht.
Medikamentöse Therapie
Die Grundlage für die medikamentöse Therapie einer familiären Hypercholesterinämie bilden die Statine. Es sollten bei der primären Hypercholesterinämie Hoch-Intensitätsstatine verwendet werden und das LDL-Cholesterin auf <100mg/dl gesenkt werden.
Häufige unerwünschte Nebenwirkungen dieser Wirkstoffgruppe sind beispielsweise muskuläre Symptome, Erhöhungen der Leberenzyme und eine höhere Inzidenz von einem Diabetes mellitus. Bei einer unzureichenden Cholesterinsenkung (wenn das LDL-Cholesterin >100mg/dl bleibt) unter einer Monotherapie mit Statinen sollte eine Kombination mit Ezetimib, einem Cholesterinresorptionshemmer und/oder einem Anionenaustauscher (z.B. Colesevelam) erfolgen. Ferner stehen PCSK9-Inhibitoren zur Verfügung, sofern die Kombination aus Statin und Ezetimib nicht ausreichend ist. Langzeit-Sicherheitsdaten sind zu dieser Therapie jedoch noch nicht bekannt.
Seit September 2023 ist ein neues Medikament Evkeeza (Evinacumab) als adjuvante Therapie zu Diät und anderen Therapien zur Senkung des LDL-C-Spiegels auf dem deutschen Markt verfügbar. Es ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Lipid-Apherese
Mittels dieser extrakorporalen Behandlungsmethoden kann LDL selektiv eliminiert werden. Eine Evidenz für den Behandlungsnutzen liegt nicht vor. Die Annahme der Wirksamkeit dieser Therapiemethode basiert auf klinischen Beobachtungen. Die Therapie kann Absenkungen des LDL-Cholesterins und des Lipoproteins a um mehr als 50% gegenüber dem Ausgangswert erreichen. Sie ist insbesondere bei Kindern mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und bei Patienten mit aus anderen Gründen extrem erhöhtem LDL-Cholesterin (>500mg/dl) indiziert.
Es können verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen im Rahmen der Therapie auftreten. Diese reichen beispielsweise von Kopfschmerzen, Ödemen und Schwindel über eine langfristige Eisenmangelanämie bis hin zu allergischen Reaktionen, Hämolyse und Schock.
Für weiterführende Informationen wird auf die Leitlinien und die Fachinformation verwiesen.
Prognose
Vorzeitige Manifestationen von Atherosklerose, insbesondere die koronaren Manifestationen wie beispielsweise der Myokardinfarkt, sind wichtig für die Prognose der betroffenen Patienten einer familiären Hypercholesterinämie. Insbesondere bei einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie können tödliche Herzinfarkte bereits in frühester Kindheit vorkommen.
Bei der heterozygoten Variante kann das Manifestationsalter stark variieren. So kann es zur Manifestation vor dem 30. Lebensjahr, aber auch erst nach dem 50. Lebensjahr kommen. Insgesamt wird geschätzt, dass Betroffene von einer familiären Hypercholesterinämie ein 8-fach erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse aufweisen. Patienten mit Xanthomen haben zudem ein 3-fach erhöhtes KHK-Risiko als solche ohne Xanthome.
Auf der anderen Seite entwickeln ca. 20% der Patienten einer familiären Hypercholesterinämie keine symptomatische koronare Herzkrankheit. Es wird vermutet, dass hier eine gesunde Lebensführung und/oder genetisch determinierte protektive Faktoren eine Rolle spielen.
Unter effektiver Cholesterin-senkender Therapie kann die Prognose bei Patienten mit familiären Hypercholesterinämie verbessert werden. Hier gilt der Leitsatz, je mehr das LDL-Cholesterin gesenkt wird, desto mehr wird das kardiovaskuläre Risiko gesenkt.
Prophylaxe
Eine Maßnahme, die das Auftreten von familiären Hypercholesterinämien verhindert ist derzeit nicht bekannt. Da diese Patienten ein eklatant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen, sollten sie frühzeitig einer adäquaten Therapie zugeführt werden, da hiermit ihr kardiovaskuläres Risiko deutlich gesenkt werden kann.
Hinweise
Die familiäre Hypercholesterinämie wird bei 90% der Betroffenen nicht diagnostiziert. Diese Patienten leben mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko.
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