Neueinführung Zanosar bei Pankreastumoren

Das neue Arzneimittel der Firma Riemser hat im August die EU-Zulassung erhalten und wurde im November 2018 in den Markt eingeführt.

Anwendung von Zanosar

Zanosar wird als antineoplastisches Chemotherapeutikum zur systemischen Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierten, progressiven und/oder symptomatischen, gut differenzierten, neuroendokrinen Pankreastumoren (G1 oder G2) eingesetzt. Die Gabe erfolgt zusammen mit 5-Fluorouracil.

Die Behandlung mit Zanosar sollte von Ärzten eingeleitet, begleitet und überwacht werden, die erfahren in der Behandlung mit antineoplastischen Chemotherapeutika sind. Der Patient muss Zugang zu einer Einrichtung mit einem Labor und unterstützenden Ressourcen haben, die darauf ausgelegt sind, um die Arzneimittelverträglichkeit zu überwachen und um einen durch Arzneimitteltoxizität gefährdeten Patienten zu schützen und zu betreuen.

Anwendungsempfehlungen

Zanosar wird als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung angeboten. Die Dauer der Infusion sollte zwischen 30 Minuten und vier Stunden liegen. Aufgrund der nekrotisierenden Eigenschaft des Arzneimittels sollte es vorsichtig durch eine frei fließende Infusion verabreicht werden. Bei Paravasaten ist die Gabe sofort einzustellen.

Bei der Anwendung von Zanosar muss auf eine angemessene Hydratation geachtet werden. Um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen wird eine antiemetische Prämedikation empfohlen.

Zanosar wird nach der Körperoberfläche (m²) dosiert. Es sind zwei verschiedene Dosierungsschemata möglich:

• Sechs-Wochen-Schema: Der Patient erhält an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle sechs Wochen pro Tag 500 mg/m² intravenös. Die Therapie wird bis zum maximalen Nutzen oder bis eine behandlungslimitierende Toxizität auftritt fortgeführt. In diesem Schema ist keine Dosissteigerung empfohlen.
• Drei-Wochen-Schema: Der Patient erhält an fünf aufeinanderfolgenden Tagen im ersten Zyklus pro Tag 500 mg/m² intravenös, anschließend 1.000 mg/m² jede dritte Woche in den folgenden Zyklen. In klinischen Studien mit vergleichbaren Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen wurden andere Dosierungsschemata mit ähnlicher Dosisintensität verwendet. Allerdings sollte eine Einzeldosis von 1.500 mg/m² Körperoberfläche aufgrund der Nierentoxizität nicht überschritten werden. Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie mit Zanosar wurde nicht bestimmt.

Bei Patienten mit funktionellen Tumoren kann das biochemische Ansprechen auf die Therapie durch eine serielle Überwachung biologischer Marker kontrolliert werden. Bei Patienten mit funktionellen oder nicht-funktionellen Tumoren kann die Behandlungseffektivität anhand von messbaren Verkleinerungen der Tumorgröße in der Tomographie bestimmt werden.

Wirkung von Streptozocin?

Streptozocin ist ein antineoplastisches Mittel aus der Gruppe der N-Nitrosoharnstoffe. Seine antineoplastische Aktivität wurde in vitro und in vivo an Mäusen mit verschiedenen Tumorarten untersucht.

Streptozocin zerfällt spontan zu reaktiven Methylcarbonium-Ionen. Diese hemmen die DNA-Synthese und verursachen Quervernetzungen zwischen den DNA-Strängen. Schwere DNA-Schäden durch Streptozocin führen zum Zelltod durch Apoptose oder Nekrose. Des Weiteren können Streptozocin-assoziierte DNA-Strangbrüche chromosomale Umlagerungen verursachen. Darüber hinaus sind zytogenetische Schäden durch Streptozocin in Chromosomenaberrationen oder Mikronuklei sowie im Schwesterchromatidenaustausch möglich.

Verglichen mit anderen Nitrosoharnstoffen wirkt Zanosar nur schwach alkylierend: Der Methylnitrosoharnstoff-Metabolit hat die 3- bis 4-fache alkylierende Wirkung der Ausgangssubstanz. Die Glukoseeinheit verringert die alkylierende Wirkung, aber reduziert auch die Knochenmarkstoxizität.

Studienlage Zanosar

Wirksamkeit und Sicherheit von Zanosar wurden in drei randomisierten klinischen Studien bestätigt. Zanosar zeigte in Kombination mit 5-Fluorouracil einen Nutzen bei der Behandlung von neuroendokrinen Pankreastumoren mit Ansprechraten von 20 bis 40 Prozent. Dabei fallen sehr hohe Ansprechraten in den ersten beiden Studien auf. Diese basierten auf der Bewertung von biochemischen Markern und klinischer Hepatomegalie. In späteren Untersuchungen konnten diese Raten nicht mehr erreicht werden. Grund dafür sind striktere Wirksamkeitskriterien.

In der ersten Studie (Moertel 1980) wurde Streptozocin allein vs. Streptozocin in Kombination mit 5-Fluorouracil untersucht. Eingeschlossen waren 84 Probanden. Die Ansprechraten (Response rates, RR) lagen bei 36 Prozent mit Streptozocin allein, verglichen mit 63 Prozent bei der Kombination aus Streptozocin und 5-Fluorouracil.

In der zweiten Studie (Moertel 1992) wurde die Wirksamkeit von Streptozocin und Doxorubicin im Vergleich zu Streptozocin und 5-Fluorouracil verglichen. Eingeschlossen waren 105 Probanden. Die RR lag bei 69 Prozent mit Streptozocin und Doxorubicin, verglichen mit 45 Prozent bei Streptozocin und 5-Fluorouracil. Das mediane Überleben betrug 2,2 bzw. 1,4 Jahre.

In einer dritten Studie (Meyer 2014) wurde die Wirksamkeit von Streptozocin und Capecitabin im Verglich zur Kombination Streptozocin + Capecitabin + Cisplatin bewertet. Eingeschlossen waren 86 Probanden (pankreatische und nicht pankreatische NET). Die RR lag mit Streptozocin und Capecitabin bei 12 Prozent, verglichen mit 16 Prozent bei der Kombination aus Streptozocin + Capecitabin + Cisplatin. Bei Patienten mit pankreatischen NET (48 Prozent) betrug die Ansprechrate unabhängig von der Behandlung 17 Prozent. Die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) lag bei 80 Prozent bzw. 74 Prozent. Bei Patienten mit pankreatischen NET betrug die DCR unabhängig von der Behandlung 86 Prozent. Das mediane progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) lagen mit dem Regime aus Streptozocin und Capecitabin bei 10,2 bzw. 26,7 Monaten.

Nebenwirkungen von Zanosar

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Zanosar zählen gastrointestinale Beschwerden (Nausea, Emesis und Diarrhoe) sowie Nierenfunktionsstörungen (Proteinurie, Phosphaturie, Schädigung der proximalen Tubuli, Harnwegserkrankungen und akute Niereninsuffizienz).

Gegenanzeigen

Zanosar darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe
• in der Stillzeit
• bei Niereninsuffizienz (GFR < 30ml/min)
• bei gleichzeitiger Anwendung von Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen.

Besondere Hinweise

Vor, während und nach der Behandlung müssen die Nieren-, Leber- und hämatologischen Funktionen sowie der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden. Abhängig vom Schweregrad der beobachteten Toxizität sind Dosisanpassungen erforderlich. Mitunter muss das Arzneimittel auch abgesetzt werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei folgenden Problemen unverzüglich einen Arzt zu kontaktieren:

• Nierenfunktionsstörungen
• Leberfunktionsstörungen
• erhöhter Infektanfälligkeit, Fieber
• ungewöhnlich rasch auftretende und heftige Hämatome.

Weitere Details zu diesem Medikament können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.