Bei diesen Patienten belegt die Primäranalyse der Phase-III-Studie TRANSFORM eine deutliche Überlegenheit der CD19-gerichteten CAR-T-Zell-Therapie mit Lisocabtagen maraleucel (Liso-cel) gegenüber der Standardtherapie. Wie Professor Dr. Jeremy S. Abramson vom Krebszentrum des Massachusetts General Hospital der Harvard Medical School in Boston anlässlich des 64. ASH-Jahrestagung in New Orleans berichtete, hatte schon die Interimsanalyse nach median 6,2 Monaten auf eine deutliche Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (engl. event-free survival, EFS) durch Liso-cel hingewiesen [1,2].
Jetzt stellte er die Ergebnisse der Patienten mit primär refraktärem oder innerhalb von zwölf Monaten nach Erstlinientherapie rezidiviertem großzelligem B-Zell-Lymphom (engl. large b-cell lymphoma, LBCL) nach median 17,5 Monaten seit Randomisierung vor.
Studieninterventionen
Die prinzipiell für eine autologe Stammzelltransplantation geeigneten Patienten wurden nach Screening und Leukapherese randomisiert. Im experimentellen Arm erhielten sie Liso-cel in einer Zieldosis von 100 x 106 CAR-T-Zellen, wobei eine Therapie zur Überbrückung erlaubt war. Im Kontrollarm bestand die Standardtherapie aus drei Zyklen einer Salvage-Chemoimmuntherapie (R-DHAP [Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin], R-ICE [Rituximab, Ifosfamid, Etoposid und Carboplatin] oder R-GDP [Rituximab, Dexamethason, Gemcitabin und Cisplatin]).
Bei Ansprechen wurde eine Hochdosischemotherapie und eine autologe Stammzelltransplantation angeschlossen. Im Kontrollarm war ein Crossover zu einer Liso-cel-Therapie erlaubt, wenn bei Standardtherapie ein Progress aufgetreten war, neun Wochen nach Randomisierung kein Ansprechen festgestellt wurde oder eine neue antineoplastische Therapie notwendig war.
Medianes EFS noch nicht erreicht
Von 92 mit Liso-cel behandelten Patienten hatten 59 (64%) zum Auswertungszeitpunkt noch keine andere Therapie erhalten. Im Standardarm erhielten von 92 Patienten noch 20 (22%) die bisherige Therapie, 57 hatten Liso-cel erhalten, ein Patient ein anderes CAR-T-Zellprodukt.
Der Median des unabhängig beurteilten EFS (primärer Endpunkt der Studie) war mit Liso-cel in der aktuellen Auswertung nach median 17,5 Monaten noch nicht erreicht und betrug mit der Standardtherapie 2,4 Monate (Hazard Ratio [HR] 0,356; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,243–0,522). Die EFS-Rate nach 18 Monaten betrug mit der CAR-T-Zell-Therapie 52,6%, mit der Standardtherapie 20,8%. Ein EFS-Vorteil für Liso-cel ließ sich auch in allen vordefinierten Subgruppen zeigen.
Besseres Ansprechen und verdoppelte PFS-Rate
Auf die Liso-cel-Therapie sprachen 87% der behandelten Patienten an, 74% auch komplett, auf die Standardtherapie 49%, davon 43% komplett. Die mediane Dauer des Ansprechens war mit der CAR-T-Zell-Therapie nicht erreicht und betrug bei Standardtherapie 9,3 Monate (HR 0,483; 95%-KI: 0,62–0,890).
Auch der Median des progressionsfreien Überlebens (engl. progression-free survival, PFS) war mit Liso-cel noch nicht erreicht, das mediane PFS im Standardarm lag bei 6,2 Monaten (HR 0,400; 95%-KI:0,261–0,615; p<0,0001).
Die 18-Monats-PFS-Rate war mit Liso-cel mehr als doppelt so hoch wie mit der Standardtherapie (58,2% vs. 28,8%). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif, weisen aber numerisch trotz Crossovers auf einen Vorteil zugunsten von Liso-cel hin, verriet Abramson.
Wurde der Crossover-Effekt statistisch herausgerechnet, ergab sich eine HR von 0,415 (95% KI 0,251–0,686) zugunsten der Liso-cel-Gruppe.
Erhebliche Toxizität in beiden Armen
In beiden Studienarmen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (engl. adverse events, AE) hämatologischer Natur, wobei im Liso-cel-Arm 86% der Patienten eine Neutropenie des Grads ≥3 entwickelten, im Standard-Arm 52%.
Ernste AE traten bei 48% der Patienten im Liso-cel- und bei 49% der Patienten im Standard-Arm auf. Je zwei Patienten in jedem Arm verstarben im Rahmen von Nebenwirkungen.
Anhaltende Zytopenien waren mit Liso-cel häufiger als mit Standardtherapie (43% vs. 3%), Infektionen des Grads ≥3 traten weniger häufig auf (15% vs. 21%).
AE von besonderem Interesse
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (engl. cytokine release syndrome, CRS) als häufige Nebenwirkung einer CAR-T-Zell-Therapie entwickelten 40% der Patienten im Liso-cel-Arm, wobei nur ein Patient ein CRS des Grads 3 und keiner ein höhergradiges CRS aufwies.
Eine Neurotoxizität trat bei 11% der mit Liso-cel behandelten Patienten auf, in keinem Fall war die dokumentierte Schwere höher als Grad 3. Zum Management von CRS und Neurotoxizität wurden bei 26% der Patienten entweder Tocilizumab oder Kortikosteroide oder beides eingesetzt.
Fazit
Laut Abramson ist Liso-cel aufgrund der deutlich höheren Effektivität bei in seinen Augen beherrschbarer Toxizität eine zu bevorzugende Zweitlinienoption für Patienten mit LBCL bei primär refraktärer Erkrankung oder einem frühen Rezidiv. Aktuell ist Liso-cel (Breyanzi) für die Therapie von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL nach zwei oder mehr vorangegangenen Therapien zugelassen.
Die TRANSFORM-Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT03575351 registriert. Sie wurde von Celgene/Bristol-Myers Squibb finanziert.
