Bristol Myers Squibb gab die Ergebnisse der Primäranalyse der Studie TRANSCEND-PILOT-017006 bekannt, einer multizentrischen Phase-II-Studie zur Bewertung von Lisocabtagen maraleucel (Liso-cel) (Handelsname Breyanzi) bei Erwachsenen mit refraktärem oder rezidiviertem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (large B cell lymphoma [LBCL]) nach einer Erstlinientherapie. Die PILOT-Studie ist die einzige vom Unternehmen finanzierte Studie, in der eine CAR-T-Zelltherapie als Zweitlinienbehandlung für Patienten mit R/R LBCL untersucht wird, die nicht als Kandidaten für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) gelten. Die Daten wurden in auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am 04. und am 06. Juni 2022 (Abstracts 7062 und 6567) vorgestellt [1].
Beim LBCL handelt es sich um die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, eine aggressive Form von Blutkrebs. Bei etwa 40% der Patienten ist die Erkrankung gegenüber der Erstlinienbehandlung refraktär oder rezidiviert. Hochdosierte Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, war bisher der Hauptpfeiler der Versorgung in der Zweitlinientherapie. Jedoch gelten weniger als die Hälfte der Patienten mit primär R/R Erkrankung als Kandidaten für eine Stammzelltransplantation. Für die anderen Patienten gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen, die eine langfristige Krankheitskontrolle ermöglichen. Oft ist Palliativmedizin die einzige Option. Unbehandelt haben Patienten mit R/R LBCL eine Lebenserwartung von nur drei bis vier Monaten.
Mit der Einführung der Therapie mit T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T) steht für diese Menschen eine neuartige Behandlungsoption zur Verfügung. Die verfügbare Evidenz zu Nutzen und Schaden der CAR-T-Zelltherapie für Menschen mit R/R DLBCL ist derzeit noch begrenzt [2].
Über Lisocabtagen maraleucel (Liso-cel)
Liso-cel ist eine differenzierte CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie. Es enthält eine Kombination aus zwei Arten autologer weißer Blutkörperchen (CD4-positive T-Zellen und CD8-positive T-Zellen). Diese T-Zellen werden im Labor genetisch verändert, um CAR zu exprimieren. Die CAR können an das CD19-Protein binden, das auf der Oberfläche von Krebszellen vorkommt. Die modifizierten CAR-T-Zellen binden im Körper an CD19-Proteine auf den Krebszellen und töten diese ab, wodurch der Krebs aus dem Körper entfernt wird.
Liso-cel ist derzeit unter dem Handelsnamen Breyanzi von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit R/R LBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien zugelassen, einschließlich diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), das nicht anderweitig spezifiziert ist (einschließlich DLBCL aufgrund eines indolenten Lymphoms), eines hochgradigen B-Zell-Lymphoms, eines primären mediastinalen großen B-Zell-Lymphoms, eines primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms, und eines follikulären Lymphoms Grad 3B. Breyanzi ist nicht indiziert für die Behandlung von Patienten mit primärem Lymphom des zentralen Nervensystems.
Breyanzi ist auch in der Europäischen Union, der Schweiz, Japan und Kanada für die Behandlung des R/R LBCL nach zwei oder mehr Linien der systemischen Therapie zugelassen. Breyanzi ist in keiner Region für die Zweitlinienbehandlung von LBCL zugelassen.
Am 27.01.2022 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP]) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels Breyanzi zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit DLBCL, primärem mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B), deren Krebs rezidiviert ist oder die nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien nicht auf die Behandlung angesprochen haben. Gelbe Liste Online berichtete [3]. Die Europäische Kommission erteilte die Zulassung am 04.04.2022 [4].
Über die Studie TRANSCEND-PILOT-017006
PILOT ist eine multizentrische Phase-II-Studie, in der Liso-cel bei Erwachsenen mit R/R LBCL nach Erstlinientherapie, bei denen aufgrund ihres Alters, ihres Leistungsstatus und/ oder ihrer Organfunktion und Komorbiditäten eine hochdosierte Chemotherapie und HSZT nicht in Frage kommt, bewertet werden soll.
Die PILOT-Studie umfasst eine breite Patientenpopulation von Erwachsenen mit R/R LBCL nach einer einzigen Chemoimmuntherapie, die ein Anthrazyklin und ein CD20-zielgerichtetes Mittel enthalten hat. Die Patienten wurden als Nicht-Kandidaten für eine hochdosierte Chemotherapie und HSZT eingestuft.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die Gesamtansprechrate. Weitere Wirksamkeitsendpunkte sind die vollständige Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben, das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben.
Ergebnisse
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten erreichte die Mehrheit der mit Liso-cel behandelten Patienten (n=61) eine Reduktion der Erkrankung, wobei 80% der Patienten auf die Behandlung ansprachen (Gesamtansprechrate; 95%-Konfidenzintervall [KI] 68,2 - 89,4) und 54% der Patienten vollständig ansprachen (complete response [CR]; 95%-KI 40,8-66,9). Die Reaktionen mit Liso-cel waren dauerhaft, mit einer medianen Ansprechdauer von 12,1 Monaten (95%-KI 6,2-NR) bei 15,5 Monaten medianer Nachbeobachtung.
Bei Patienten, die eine CR erreichten, betrug die mediane Ansprechdauer 21,7 Monate (95%-KI 12,7-nicht erreicht). Das mediane progressionsfreie Überleben mit Liso-cel betrug 9,0 Monate (95%-KI 4,2-nicht erreicht), und das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht (95%-KI 17,3-NR).
In der PILOT-Studie zeigte Liso-cel ein überschaubares Sicherheitsprofil ohne neue Sicherheitssignale und niedrige Raten von Patienten mit schwerem Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome [CRS]) oder mit neurologischen Ereignissen. Es wurden keine CRS- oder neurologischen Ereignisse vierten oder fünften Grades berichtet.
Jedes CRS trat bei 38% der Patienten auf, wobei ein CRS dritten Grades bei einem Patienten (2%) berichtet wurde. Neurologische Ereignisse jeden Grades wurden bei 31% der Patienten beobachtet, neurologische Ereignisse dritten Grades bei drei Patienten (5%).
In einer separaten Analyse, der von Patienten berichteten Ergebnisse (patient-reported outcomes [PRO]) aus der PILOT-Studie, zeigten Patienten, die Liso-cel erhalten hatten und deren Daten für die PRO-Analyse auswertbar waren (n=56), signifikante Verbesserungen bei Müdigkeit und Schmerzen. Die Verbesserungen der Lymphomsymptome insgesamt waren nach der Behandlung mit Liso-cel klinisch bedeutsam. Außerdem berichteten gemäß einer individuellen Analyse auf Patientenebene 70% der Patienten über signifikante Verbesserungen der Lebensqualität basierend auf FACT-LymS-Scores in Monat 6.
Fazit
„Die Ergebnisse der PILOT-Studie, einschließlich der von Patienten berichteten Ergebnisse, zeigen, dass die Behandlung mit Liso-cel als Zweitlinientherapie ein dauerhaftes Ansprechen mit verbesserter Lebensqualität für Patienten bietet, die in der Vergangenheit eine schlechte Prognose hatten“, sagte Dr. Leo I. Gordon, Prüfarzt und Professor in Medicine an der Northwestern University Feinberg School of Medicine und am Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center in Chicago, USA.
Das klinische Entwicklungsprogramm von Bristol Myers Squibb für Breyanzi umfasst klinische Studien in früheren Behandlungslinien für Patienten mit R/R LBCL und anderen Arten von Lymphomen und Leukämie.
Die Studie ist unter der Nummer NCT03483103 bei ClinicalTrials.gov registriert und wurde von Juno Therapeutics finanziert.
