Biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (bDMARDs) haben sich als wichtigen Fortschritt in der Behandlung der rheumatoider Arthritis (RA) etabliert. MIttlerweile gibt es zahlreiche Präparate, die an unterschiedlichen Targets der Pathogenese angreifen. Dazu gehören Inhibitoren des Tumornekrosefaktors Alpha (TNF-α) wie Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab Pegol und Golimumab. Oder andere Biologika wie Abatacept (ein selektiver Co-Stimulationsmodulator, der T-Zellen hemmt), Rituximab (B-Zell-Inhibitor), Tocilizumab (IL-6-Rezeptorantagonist) und Anakinra (IL-1-Rezeptorantagonist).
Trotz dieser Breite verschiedenster Präparate sprechen viele Patienten nicht auf die Therapien an. Ein Team um Dr. Yasmin Khader der Universität von Toledo, Ohio, hat es sich deshalb zur Aufgabe gemacht durch eine Meta-Analyse herauszufinden, ob es Prädiktoren geben könnte, welche ein Nicht-Ansprechen auf eine Biologika-Therapie voraussagen.
Die Meta-Analyse untersuchte 15 Prädiktoren aus 21 Studien mit insgesamt 16.934 Patienten auf die Assoziationsstärke zwischen den Prädiktoren und der Remissionsrate unter Biologikatherapie. Zusätzlich wurde eine Subgruppenanalyse der Prädiktoren für das Ansprechen auf TNF-α-Inhibitoren durchgeführt.
Ergebnisse
Insgesamt erreichten 67% der Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von 6–12 Monaten eine vollständige Remission ihrer Erkrankung. Remissionskriterien wurden als DAS28-Score von weniger als oder gleich 2,6 oder SDAI-Score von weniger als oder gleich 3,3 definiert.
Alter über 50 Jahre, weibliches Geschlecht, Raucher-Anamnese, Adipositas, hohe Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt der Diagnose, schlechter Funktionsstatus und eine Erythrozytensedimentationsrate (ESR) von >20 mm/h waren mit einer niedrigeren Remissionsrate verbunden.
Positive anti-citrullinierte Protein-Antikörper (ACPA) wurden mit einer höheren Remissionsrate in Verbindung gebracht.
Nicht signifikant mit einer niedrigeren Remissionsrate assoziiert waren die Dauer der Erkrankung, ein positiver Rheuma-Faktor (RF), simultane oder vorherige Therapie mit Methotrexat (MTX) oder Cortison und die Anzahl geschwollener oder empfindlicher Gelenke bei Diagnosestellung. Die gleichen Ergebnisse spiegelten sich auch in der Subgruppenanalyse der mit TNF-α-Inhibitoren behandelten Patienten wider.
Diskussion
Für die schlechtere Prognose bei Frauen gibt es unterschiedliche Erklärungsansätze. Zunächst sind es physiologische Unterschiede zwischen den Geschlechtern, die sowohl den Krankheitsverlauf als auch das Ansprechen auf Medikamente beeinflussen. Hinzu kommt, dass der DAS28 Score, welcher als Remissionskriterium verwendet wurde, das subjektive Schmerzempfinden quantifiziert, und so von vornherein erstens nicht objektiv bewertbar ist und zweitens auch hierbei Unterschiede zwischen den Geschlechtern eine Rolle spielen.
Das Alter über 50 Jahren könnte aus zwei Gründen mit einer geringeren Remissionsrate assoziiert sein: Einerseits geht hohes Alter häufig mit einer längeren Erkrankung einher, wodurch irreversible Schäden und somit persistierende Schmerzen an den Gelenken begünstigt werden. Andererseits kommen mit steigendem Alter Komorbiditäten hinzu, die u.a. durch Medikamentenwechselwirkungen eher zum Therapieabbruch führen.
Der Zusammenhang zwischen der geringen Remissionsrate bei Adipositas lässt sich durch die Tatsache erklären, dass überschüssiges Fettgewebe proinflammatorische Signalmoleküle produziert. Dadurch wird der entzündliche Prozess der RA begünstigt und die Krankheitsaktivität aufrechterhalten.
Durch ähnliche Mechanismen kommt es auch bei Raucheranamnese zu einem systemischen inflammatorischen Zustand des Organismus, der die physiologische Immunantwort beeinträchtigt.
75%-80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten bereits einen Therapieversuch mit MTX hinter sich, bevor sie mit Biologika therapiert wurden. Die Auswirkung von MTX auf die Remission wird kontrovers diskutiert. In dieser Meta-Analyse konnte keine signifikante Erhöhung der Remissionsrate durch stattgehabte oder simultane Therapie mit MTX und Biologika festgestellt werden.
MTX wird häufig aufgrund seines guten Nebenwirkungsprofils und der geringeren Kosten im Vergleich zu Biologika zuerst eingesetzt. Stand jetzt ist es nicht klar, ob der Therapiestart mit MTX oder Biologika die Langzeitprognose verbessert.
ACPA als prädiktiver Biormarker für höhere Remissionsraten?
Bisher existiert kein Biomarker, der das Ansprechen auf Biologika sicher vorhersagen kann. Lediglich positive ACPA waren in dieser Meta-Analyse mit einer hohen Remissionsrate assoziiert. Das könnte damit zusammenhängen, dass ACPA ihre biologischen Funktionen ausüben, indem sie an Fc-Rezeptoren binden, die insbesondere von myeloischen Immunzellen exprimiert werden, und das Komplementsystem über die klassischen und alternativen Wege aktivieren.
Angesichts der Tatsache, dass die meisten Biologika auf die Hemmung von T-Zellen, B-Zellen und ihren Produkten aus Antikörpern und entzündlichen Zytokinen wirken, erklärt dies teilweise ihre relative Wirksamkeit bei Patienten mit positivem ACPA.
Limitationen und Stärken der Meta-Analyse
Folgende Einschränkungen sollten bei diesem Review beachtet werden:
- Durch ihren Beobachtungscharakter ist das Risiko für Beobachtungsverzerrungen und Beurteilungsfehler gegeben
- Die 21 eingeschlossenen Studien waren hinsichtlich ihrer Untersuchungsmethodik heterogen, v.a. im Hinblick auf Remissionskriterien, Patientencharakteristika und das Fehlen von einheitlichen Follow-Ups
- Das Patientenkollektiv wurde erst nach langjähriger Krankheit und mehrfachem Therapieversagen mit Biologika behandelt. Das fortgeschrittene Erkrankungsstadium sollte bei der Beurteilung der Remission berücksichtigt werden
- Prädiktoren, die in weniger als drei Studien untersucht wurden (z.B. positive Familienanamnese und CRP), wurden nicht in die Meta-Analyse eingeschlossen
Folgende Stärken weist die Meta-Analyse auf:
- Es handelt sich um die erste Meta-Analyse, die eine quantitative Beurteilung verschiedener Prädiktoren der Remission unter Biologika erlaubt
- Großes Patientenkollektiv
- Prüfung auf Publikationsbias
- Deckungsgleiche Ergebnisse für die Subgruppenanalyse der mit TNF-α-Inhibitoren therapierten Patienten
Die Ergebnisse dieser Studie könnten dabei helfen, ein klinisches Prädiktionsmodell zu erstellen, welches dazu dient, die Remissionswahrscheinlichkeit von RA-Patienten bei Biologika-Therapie abzuschätzen.
