Eine einjährige adjuvante Therapie mit Nivolumab hat nach den 3-Jahres-Ergebnissen der CheckMate 274-Studie beim Muskel-invasiven Urothelkarzinom (MIUC) aber anhaltend günstige Effekte, berichtete Professor Dr. Matthew D. Galsky vom Mount Sinai Hospital in New York [1]. Bereits nach den primären Ergebnissen der Studie war Nivolumab für die adjuvante Therapie beim MIUC zugelassen worden – in den USA für alle Patienten, in Europa nur für diejenigen mit hoher Expression des Biomarkers Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1 ≥ 1%) [2]. Die Beobachtungsdauer war bei der Primäranalyse mit einem Minimum von 5,9 Monaten allerdings noch kurz. In der von Galsky anlässlich des 2023 ASCO-GU Symposiums vorgestellten 3-Jahresanalyse waren die Patienten inzwischen mindestens 31,6 Monate und im Median 36,1 Monate nachbeobachtet worden.
Studiendesign
An der Studie hatten Patienten mit MIUC und hohem Risiko (ypT2-ypT4a oder ypN+) teilgenommen, die bereits eine neoadjuvante Cisplatin-Therapie erhalten hatten, oder Patienten mit MIUC mit pT3-pT4q oder pN+ ohne neoadjuvante Chemotherapie, die für eine adjuvante Cisplatin-Therapie nicht infrage kamen oder diese abgelehnt hatten. Randomisiert erhielten die Teilnehmer nach Op alle zwei Wochen über maximal ein Jahr intravenös Nivolumab (240 mg, n=353) oder Placebo (n=356). Als koprimäre Endpunkte wurden das krankheitsfreie Überleben (engl. disease-free survival, DFS) in der Intention-to-Treat-Kohorte (ITT) und das DFS nur bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% ausgewertet.
Bestätigung des DFS-Vorteils
In der Primäranalyse hatte die Nivolumab-Adjuvanz das Risiko für erneutes Aufflammen der Erkrankung oder Tod in der ITT-Population um 30% (Hazard Ratio [HR] 0,70; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,55 bis 0,90; p<0,001) und in der Kohorte mit PD-L1-Expression ≥1% um 45% (HR 0,55; 95%- KI 0,35 bis 0,85; p<0,001) gesenkt [2]. Lange nach Ende der adjuvanten Immuntherapie bleibt der DFS-Vorteil bestehen, betonte Galsky. In der ITT-Population lag der Median des DFS mit Nivolumab bei 22,0 Monaten, mit Placebo bei 10,9 Monaten. Das zeigt einen gegenüber der primären Analyse fast gleich gebliebenen Effekt der Immuntherapie-Adjuvanz auf das DFS (HR 0,71; 95%-KI 0,58 bis 0,86). In der PD-L1-positiven Population lag das mediane DFS mit Nivolumab sogar bei 52,6 Monaten, mit Placebo bei 8,4 Monaten (HR 0,52; 95%-KI 0,37 bis 0,72).
Später Fernmetastasen, später Progress bei Folgetherapie
Auch wichtige sekundäre Endpunkte bestätigten den günstigen Effekt von Nivolumab adjuvant beim MIUC mit hohem Risiko: Das Risiko für Fernmetastasen und Tod wurde in der ITT-Kohorte um 26% reduziert (HR 0,74; 95%-KI 0,60 bis 0,92) und in der PD-L1-positiven Kohorte um 42% (95%-KI 0,40 bis 0,84). Der Vorteil der Immuntherapie-Adjuvanz setzte sich auch in der Folgelinie fort, berichtete Galsky. Das mediane sekundäre progressionsfreie Überleben (engl. second progression-free survival, PFS2) betrug in der ITT-Population mit Nivolumab 61,2 Monate, mit Placebo 47,1 Monate (HR 0,79; 95%-KI 0,63 bis 0,98). In der PD-L1-positiven Kohorte war das PFS2 mit Nivolumab noch nicht erreicht und betrug mit Placebo 39,4 Monate (HR 0,54; 95%-KI 0,37 bis 0,79). Die Toxizität von Nivolumab entsprach dem bereits von diesem Checkpointinhibitor bekannten, neue Sicherheitssignale in der Zeit seit der letzten Auswertung waren nicht beobachtet worden, ergänzte Galsky.
Neuer Standard – für alle?
Er betonte, die Daten unterstützten die einjährige Adjuvanz mit Nivolumab als Standardtherapie bei Patienten mit Hochrisiko-MIUC nach radikaler Zystektomie. Wünschenswert wäre die Auswertung der Patienten mit PD-L1-Expression <1%, meinte der Kommentator Professor Dr. Michiel S. van der Heijden vom Niederländischen Krebsinstitut in Amsterdam mit Blick auf die in Europa bisher nur für die Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% erfolgte Zulassung von Nivolumab adjuvant bei Hochrisiko-MIUC. Er wies auch darauf hin, dass in der Subgruppenanalyse Patienten, die neoadjuvant kein Cisplatin erhalten hatten, keinen DFS-Vorteil von Nivolumab zu haben scheinen (HR 0,91; 95% KI 0,70–1,17). Letztlich müssen OS-Ergebnisse der Studie abgewartet werden. In IMvigor010 hatte sich ein zunächst berichteter Vorteil einer adjuvanten Atezolizumab-Therapie bei längerer Beobachtung nicht bestätigt und im Vergleich zu einer Beobachtungsgruppe nicht zu einem längeren OS geführt [3]. Die Rolle der Checkpoint-Blockade als adjuvante Therapie beim MIUC weiter klären könnte auch die Studie AMBASSADOR mit Pembrolizumab adjuvant, deren Ergebnisse noch nicht bekannt sind.
Die Studie CheckMate 274 -Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02632409 registriert. Sie wird von Bristol-Myers Squibb in Kooperation mit Ono Pharmaceutical finanziert.
