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Wirkstoffgruppen
CD38-Antikörper werden als Mono- oder Kombinationstherapie bei der Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom angewendet. Die Antikörper binden an das Glykoprotein CD38 und führen zum Zelltod der Tumorzellen.
Anwendung
CD38-Antikörper sind therapeutische Proteine, die speziell entwickelt wurden, um an CD38 auf der Zelloberfläche zu binden und diese Zellen zu markieren, um sie für das Immunsystem erkennbar zu machen. Bei malignen Erkrankungen wie dem multiplen Myelom wird CD38 in hohem Maße auf der Oberfläche von Krebszellen exprimiert. Daher bieten CD38-Antikörper einen Ansatzpunkt für gezielte Therapien.
Einer der prominentesten CD38-Antikörper ist Daratumumab. Es wurde speziell für die Behandlung des multiplen Myeloms entwickelt und hat sich als effektiv bei Patienten erwiesen, die auf andere Therapien nicht mehr ansprechen. Daratumumab wirkt, indem es die CD38-positiven Myelomzellen direkt angreift und das Immunsystem aktiviert, um diese Zellen zu zerstören [1].
Im Jahr 2020 folgte dann die Zulassung von Isatuximab als weiterer CD38-gerichteter Antikörper, der ebenfalls zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt wird und eine wertvolle Ergänzung in der Therapiepalette darstellt.
Um das Risiko und Ausmaß infusionsbedingter Reaktionen zu verringern, wird für beide Antikörper eine Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoiden empfohlen. Zusätzlich wird nach einer Daratumumab-Infusion die Gabe von oralen Kortikosteroiden empfohlen, um potenzielle verzögerte Reaktionen abzuschwächen [1,2].
Wirkmechanismus
Das Multiple Myelom zählt zu den B-Zell-Lymphomen und führt zu einer erhöhten monoklonalen Plasmazellvermehrung im Knochenmark, sowie zu einer verstärkten Produktion monoklonaler Immunglobuline. CD38-Antikörper sind monoklonale Antikörper, die sich gegen das Glykoprotein CD38 richten. Dieses Protein wird in hohen Konzentrationen auf der Zelloberfläche von Myelomzellen exprimiert, kommt aber auch auf anderen Zelltypen und Geweben vor.
CD38 ist ein Ektoenzym und hat verschiedene Funktionen bei der rezeptorvermittelten Zelladhäsion und Signalübertragung. Die Bindung der CD38-Antikörper blockiert die enzymatische Aktivität von CD38 und löst die Lyse der Myelomzellen aus [1,2].
Pharmakokinetik
Daratumumab
Nach intravenöser Infusion ist das Verteilungsvolumen konsistent mit einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Die Area under the Curve (AUC) ist mehr als dosisproportional und die Clearance nimmt mit steigender Dosis ab. Diese Beobachtungen sind ein Hinweis darauf, dass CD38 in höheren Dosen möglicherweise gesättigt wird, wodurch der Einfluss der Zielstrukturbindung auf die Clearance minimiert wird und sich die Daratumumab-Clearance der linearen Clearance von endogenem IgG1 nähert. Bei wiederholten Dosen nimmt die Clearance ab, vermutlich aufgrund der Abnahme der Tumorlast. Mit steigender Dosis und wiederholter Gabe nimmt außerdem die terminale Halbwertszeit zu. Die mittlere Halbwertszeit liegt bei etwa 18 Tagen. Der Steady State von Daratumumab wird etwa nach fünf Monaten erreicht [1].
Isatuximab
Nach intravenöser Infusion beträgt die Bioverfügbarkeit von Isatuximab 100%. Der Steady State wird im Durchschnitt nach etwa acht Wochen erreicht. Das Gesamtverteilungsvolumen beträgt 8,75l.
Da es sich bei Isatuximab um ein großes Protein handelt, kann davon ausgegangen werden, dass der Wirkstoff durch proteolytische Prozesse abgebaut wird.
Die Elimination erfolgt auf zwei Wegen. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Ausscheidung über einen nicht-linearen spezifischen Weg. Bei höheren Konzentrationen, wie im therapeutischen Bereich, wird Isatuximab über einen unspezifischen linearen Weg eliminiert. Hieraus ergibt sich eine Halbwertszeit von etwa 28 Tagen [2].
Dosierung
Daratumumab
16 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion
Je nach Kombinationsschema erfolgt die Gabe in den ersten acht bis neun Wochen einmal wöchentlich, danach verlängern sich die Intervalle auf zwei bis vier Wochen [1]
Isatuximab
10 mg/kg Körpergewicht intravenös, einmal wöchentlich in den ersten vier Wochen, danach alle zwei Wochen bis zur Krankheitsprogression oder einer nicht tolerablen Toxizität [2]
Nebenwirkungen
Die häufigsten gemeinsamen Nebenwirkungen umfassen:
- infusionsbedingte Reaktionen
- Fatigue
- Übelkeit und Erbrechen
- Diarrhö
- Neutropenie
- Infektionen der oberen Atemwege
Wechselwirkungen
Bei der Behandlung mit CD38-Antikörpern ist zu beachten, dass potenziell falsch positive Reaktionen bei indirekten Antiglobulin-Tests (indirekter Coombs-Test), Antikörper-Detektions-Tests, sowie Anti-Human-Globulin (AHG)-Kreuzproben hervorgerufen werden können.
Zudem können CD38-Antikörper durch die Serumeiweißelektrophorese und Immunfixations-Assays detektiert werden. Dies sollte bei der Überwachung der krankheitsbedingten monoklonalen Immun-
globuline (M-Protein) berücksichtigt werden [1,2].
Kontraindikationen
Die Anwendung von CD38-Antikörpern ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff kontraindiziert .
Alternativen
Die weitere Behandlung von Patienten mit rezidivierendem und refraktärem Multiplen Myelom sollte sich nach individuellen Behandlungserfahrungen richten. Es können in der Drittlinie das vorher schon genutzteTherapieschema oder die folgenden Kombinationen angewendet werden:
