P2Y12-Rezeptorantagonisten

Anwendung

P2Y12-Rezeptorantagonisten werden in Kombination mit Acetylsalicylsäure eingesetzt zur Behandlung des akuten Koronarsyndroms, zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse nach einem Herzinfarkt sowie bei der Durchführung einer perkutanen Koronarintervention (PCI).

Wirkung

P2Y12-Rezeptorantagonisten sind eine Klasse von Medikamenten, die die Funktion der Thrombozyten modulieren, um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern. Die Wirkstoffe binden an den P2Y12-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf der Oberfläche von Thrombozyten. Die Aktivierung dieses Rezeptors durch Adenosindiphosphat (ADP) ist ein kritischer Schritt in der Plättchenaktivierung und -aggregation, einem Hauptmechanismus der Blutgerinnung.

Die Bindung von ADP an den P2Y12-Rezeptor führt zur Aktivierung des intrazellulären Gi-Proteins, was die Adenylylcyclase hemmt und die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in den Plättchen verringert. Normalerweise fördert cAMP die Phosphorylierung von Proteinen, die die Plättchenaggregation inhibieren; die Verringerung von cAMP führt daher zur Plättchenaktivierung und Aggregation.

Durch die Blockade des P2Y12-Rezeptors verhindern die Antagonisten die ADP-vermittelte Gi-Protein-Aktivierung. Dies hält die cAMP-Spiegel hoch, was wiederum die Plättchenaggregation hemmt. Die Plättchen bleiben somit weniger reaktiv gegenüber ADP und anderen Agonisten, die normalerweise die Plättchenaggregation fördern würden. Dies trägt zur Verringerung des Risikos thrombotischer Ereignisse bei, insbesondere bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen oder akute Koronarsyndrome erleiden.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen umfassen verschiedene Arten von Blutungen, einschließlich schwerer oder potenziell lebensbedrohlicher. Weitere Nebenwirkungen umfassen Thrombozytopenie, allergische Reaktionen, gastrointestinale Nebenwirkungen und Leukozytopenie. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten erforderlich.

Wechselwirkungen

P2Y12-Antagonisten können verschiedene Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten eingehen, die ihre Effektivität und Sicherheit beeinflussen. Einige der wichtigsten zu beachtenden Wechselwirkungen umfassen:

• Protonenpumpeninhibitoren (PPIs): Medikamente wie Omeprazol und Esomeprazol können die Aktivierung von Clopidogrel hemmen, da sie mit dem Enzym CYP2C19 interagieren, welches für die Umwandlung von Clopidogrel in seine aktive Form benötigt wird. Diese Interaktion kann die Wirksamkeit von Clopidogrel reduzieren.
• Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von P2Y12-Antagonisten mit anderen Antikoagulanzien wie Warfarin oder Heparin kann das Risiko von Blutungen erhöhen.
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs): NSARs können das Blutungsrisiko erhöhen, wenn sie zusammen mit P2Y12-Antagonisten eingenommen werden.
• CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren: Medikamente, die das Enzym CYP3A4 beeinflussen, können die Plasmakonzentrationen von bspw. Ticagrelor signifikant verändern. Starke Inhibitoren wie Ketoconazol können die Konzentration erhöhen und das Risiko für Nebenwirkungen steigern, während starke Induktoren wie Rifampicin die Wirksamkeit von Ticagrelor verringern können.

Kontraindikationen

Die Anwendung dieser Medikamentengruppe ist kontraindiziert bei aktiven pathologischen Blutungen, einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und bei schweren Leberfunktionsstörungen.

Alternativen

Falls P2Y12-Rezeptorantagonisten nicht geeignet sind, können als Alternative direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs) oder traditionelle Antikoagulanzien wie Warfarin in Betracht gezogen werden.

Wirkstoffe

1. Generation

• Ticlopidin (Obsolet aufgrund Leukopenie-Gefahr)

2. Generation

• Clopidogrel
• Prasugrel
• Beide Wirkstoffe sind Prodrugs und führen zu einer irreversiblen Thrombozytenaggregationshemmung
• Hemmen die Thrombozytenaggregation noch etwa drei bis vier Tage nach dem Absetzen.

3. Generation

• Cangrelor
• Ticagrelor

Hinweise

Clopidogrel

• Verabreichungsform: Oral.
• Resistenzprobleme: Die Wirksamkeit von Clopidogrel kann durch die Hemmung von CYP2C19 beeinträchtigt werden, insbesondere bei Komedikation mit Omeprazol oder Esomeprazol.
• Metabolisierung: Bei etwa 2% der kaukasischen Bevölkerung, den sogenannten Poor-Metabolizern, ist die Aktivierung von Clopidogrel eingeschränkt, was das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht.

Prasugrel

• Verabreichungsform: Oral.
• Aktivierung: Unabhängig von CYP2C19, was es zu einer Alternative bei Clopidogrel-Resistenz macht.
• Auch Prasugrel ist ein Prodrug, das durch Esterasen und CYP-Enzyme aktiviert wird.
• Dosierung: Bei Patienten über 75 Jahren oder unter 60 kg sollte die Dosis reduziert werden.
• Nicht empfohlen bei Patienten mit Vorgeschichte von Schlaganfall oder TIA.

Ticagrelor

• Verabreichungsform: Oral.
• Ticagrelor ist kein Prodrug und wirkt direkt ohne Metabolisierung durch Enzyme.
• Reversible Wirkung: Schneller Wirkungsverlust bei Einnahmeunterbrechung, Halbwertszeit von 8-10 Stunden.
• Anwendung: Zweimal tägliche Einnahme erforderlich.
• Bekannte Nebenwirkung sind Dyspnoen.

Cangrelor

• Verabreichungsform: Intravenös.
• Cangrelor ist ebenfalls kein Prodrug.
• Wirkmechanismus: Cangrelor ist ein intravenöser, reversibler P2Y12-Rezeptorantagonist, der eine sofortige Hemmung der Thrombozytenaggregation ermöglicht.
• Halbwertszeit: Cangrelor besitzt eine sehr kurze Halbwertszeit von etwa 3 bis 6 Minuten.