Bei der Haarzellleukämie handelt es sich um ein seltenes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das mit einer Zytopenie und Splenomegalie einhergeht. Therapeutisch werden vor allem Purin-Analoga, BRAF-Inhibitoren und CD20-Antikörper verwendet.
Haarzellleukämie: Übersicht
Die Haarzellleukämie (HZL) gehört zu den indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen. Sie ist durch B-Zellen mit fransenartigen Ausläufern (Haarzellen) im Blutausstrich gekennzeichnet und zeichnet sich durch eine seltene, aber oft langsam fortschreitende Form der Leukämie aus.
Die Inzidenz der HZL beträgt etwa 0,3-0,4/100.000 Personen und betrifft somit gut 3% der lymphatischen Leukämien. Bei Männern liegt das mittlere Erkrankungsalter bei 62 Jahren, während es bei Frauen 65 Jahre beträgt. Insgesamt sind in allen Altersgruppen etwa viermal so viele Männer wie Frauen betroffen.
Die Ursache der HZL ist nicht abschließen geklärt. Sehr selten liegt eine hereditäre Belastung in verschiedenen Signalübertragungswegen vor]. Zu den wahrscheinlichen exogenen Risikofaktoren gehören Insektizide, Herbizide, organische Lösungsmittel und ionisierende Strahlen. Dadurch ergibt sich ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für landwirtschaftlich Berufstätige.
Die klassische HZL mit einer relativen Häufigkeit von 95% ist charakterisiert durch variable Immunglobulinschwerketten-Genumlagerungen (IGHV) und eine BRAF-Mutation, wodurch es zur Aktivierung des RAS-RAF-MAPK-Signalübertragungsweges kommt. Fast immer handelt es sich um eine BRAF V600E-Mutation. Eine isolierte BRAF-Mutation ist nicht ausreichend für eine vollständige neoplastische Transformation. In weniger als 5% liegt ein BRAF-Wildtyp mit IGHV 4-34 Genotyp oder unmutiertem IGHV-Status vor. In 16% der Fälle sind inaktivierende Mutationen von CDKN1B und seltener auch von KMT2C, ARID1A/ARID1B, EZH2 und KDM6A zu finden.
Die HZL-Variante hat einen BRAF-Wildtyp und häufig MAP2K-, KMT2C- oder TP53-Mutationen.
Die Symptome der HZL beruhen vor allem auf der Verdrängung des blutbildenden Knochenmarks durch Fibrosierung und leukämische Infiltration. Die HZL verläuft meist langsam und undulierend.
Bei etwa 70% der Patienten stellt eine Panzytopenie das Leitsymptom dar, welche sich aber auch als Mono- oder Bizytopenie äußern kann. Die Anämie zeigt sich mit Blässe, Müdigkeit, Schwäche und Belastungsdyspnoe. Durch die Thrombozytopenie kommt es zur petechialen Blutungsneigung und durch die Leukopenie zur Infektneigung.
Zusätzlich kann eine Splenomegalie mit Druckgefühl im linken Oberbauch und seltener eine Hepatomegalie auftreten. Seltene Begleitmanifestationen sind eine Lymphadenopathie, Autoimmunphänomene wie Vaskulitis oder Polyarthritis, Skelettmanifestationen, Hautbeteiligung wie ein Erythema nodosum und B-Symptomatik.
In der Anamnese sollte neben der Symptomatik eine familiäre Belastung sowie mögliche Risikofaktoren abgefragt werden. In der körperlichen Untersuchung können eine Splenomegalie und Lymphadenopathie festgestellt werden, welche sonographisch quantifiziert werden.
Labordiagnostisch kommen ein Differenzialblutbild inklusive Retikulozyten und die Bestimmung von Leberwerten, CRP, Ferritin, LDH, Vitamin B12 und Folsäure zum Einsatz. Bei etwa 60% der Patienten sieht man im Differenzialblutbild die charakteristischen Haarzellen mit langen Zytoplasmaausläufern.
Üblicherweise wird eine Knochenmarkspunktion mit Aspiration und Biopsie durchgeführt. Häufig ist diese durch Knochenmarkfibrosierung frustan und fällt somit als Punctio sicca auf.
Aus peripherem Blut und Knochenmarkaspirat kann eine durchflusszytometrische Immunphänotypisierung Aufschluss über die Expression von Oberflächenmolekülen reifer B-Zellen wie CD11c, CD19, CD20, CD22, CD25 und CD103 geben. Reife B-Zellen im Knochenmarksbiopsat sind immunhistochemisch CD72 und Cyclin D1 positiv. Bei der klassischen HZL ist Annexin A1 positiv, während es bei der HZL-Variante negativ ist.
Zusätzliche Färbungen, histologische Analysen und eine molekulargenetische Untersuchung zum Nachweis einer BRAF V600E-Mutation wird zur Diagnosesicherung und Klassifizierung empfohlen.
Die HZL muss von anderen Erkrankungen mit Zytopenie und Splenomegalie abgegrenzt werden. Zu den hämatologischen Differenzialdiagnosen gehören andere indolente Non-Hodgkin-Lymphome, die akute Leukämie, das myelodysplastisches Syndrom, die Myelofibrose, die aplastische Anämie, die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), und die hämolytische Anämie. Weitere Differenzialdiagnosen sind das Felty-Syndrom, der Vitamin-B12- oder Folsäure-Mangel, die Leberzirrhose mit portaler Hypertension, das Budd-Chiari-Syndrom, die Pfortaderthrombose und der Morbus Gaucher.
Eine Therapie ist indiziert bei symptomatischer Erkrankung oder ausgeprägter Zytopenie. Die Erstlinientherapie der klassischen HZL umfasst die Purin-Analoga Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin) oder Pentostatin (Deoxycoformicin). Cladribin wird üblicherweise als einzelner Zyklus verabreicht und kann subkutan über fünf Tage oder intravenös über fünf Tage bis sechs Wochen appliziert werden. Die Remission wird nach vier bis sechs Monaten mittels Knochenmarkpunktion überprüft und wird bei über 95% der Patienten erreicht, während eine komplette hämatologische Remission bei über 75% der Patienten auftritt . Pentostatin wirkt lymphozytotoxisch und wird intravenös über insgesamt sechs bis neun Zyklen appliziert. Es führt zu Remissionsraten von über 90%, wobei über 75% der Patienten eine komplette Remission zeigen.
Eine relative Kontraindikation für Purin-Analoga sind unbeherrschbare Infekte. Eine kurzwirksame überbrückende Alternative bieten bei BRAF V600E-Mutationen BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib oder Dabrafenib sowie Anti-CD20-Antikörper wie Rituximab. Vemurafenib wird oral appliziert und findet derzeit insbesondere bei Therapierefraktärität oder auch bei Rezidiven Anwendung. Relevante Nebenwirkungen sind Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome sowie allergische Hautreaktionen. Die Rate febriler Neutropenien kann durch G-CSF-Einsatz gesenkt werden.
Bei einem Frührezidiv wird der verwendete Purin-Analoga gewechselt, während bei einem Spätrezidiv der gleiche Wirkstoff wiederholt eingesetzt wird. Eine weitere Option, die auch in der Erstlinientherapie angewendet werden kann, ist eine kombinierte Chemoimmuntherapie mit Purin-Analoga und Rituximab.
Die ehemals vorrangig angewendete Therapie mit Interferon alpha ist mittlerweile nicht mehr Therapie der Wahl. Die Zulassung für das Immunkonjugat Moxetumomab Pasudotox, bestehend aus monoklonalem CD22-Antikörper mit Toxinen, erfolgte 2021 und wurde kurz darauf aus wirtschaftlichen Gründen zurückgegeben. In Einzelfällen kann eine HZL-Therapie mit Bruton-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren wie Ibrutinib oder eine Splenektomie erwogen werden.
Die HZL-Variante ist mit aggressiverem Verlauf und einer Ansprechrate von nur 50% auf Purin-Analoga assoziiert. Höhere Ansprechraten werden erreicht durch Kombinationstherapien bestehend aus Rituximab und Purin-Analoga oder dem Stickstofflos-Derivat Bendamustin. Bei Therapierefraktärität oder Rezidiven kann eine zielgerichtete Therapie basierend auf molekulargenetischen Untersuchungen erwogen werden, wie beispielsweise MEK-Inhibitoren bei MAP2K1-Mutation.
Die 10-Jahres-Überlebensrate bei HZL liegt im Vergleich zur altersentsprechenden Allgemeinbevölkerung bei 90% . Somit ist die Prognose besser als bei einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) mit 72% relativer 10-Jahres-Überlebensrate. Insgesamt hat sich die Prognose der HZL in den letzten Jahrzehnten aufgrund erweiterter Therapieoptionen deutlich verbessert. Wesentlicher prognostischer Faktor ist das Ansprechen auf Purin-Analoga und folgender kompletter hämatologischer Remission.
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