Anwendung
Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase (MEK)-Inhibitoren wurden ursprünglich entwickelt, um eine BRAF-Resistenz zu überwinden, indem sie auf die nachgeschaltete Hemmung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwegs abzielen.
Trametinib war der erste MEK-Inhibitor, der im Mai 2013 als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600E- oder V600K-Mutation zugelassen wurde.
Der MEK-Inhibitor Cobimetinib wurde im November 2015 für die gleiche Indikation wie Trametinib zugelassen, jedoch in Kombination mit Vemurafenib anstelle von Dabrafenib.
Im Jahr 2018 folgte schließlich Binimetinib, das in Kombination mit Encorafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt ist.
Selumetinib kam schließlich im August 2021 auf den deutschen Markt und ist bei Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen als Monotherapie zur symptomatischen Behandlung von inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1) indiziert.
Wirkung
Der Signalweg der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation verschiedener zellulärer Aktivitäten, einschließlich Zellproliferation, Überleben, Differenzierung und Beweglichkeit. Eine Dysregulation des MAPK-Signalwegs tritt bei mehr als einem Drittel aller malignen Erkrankungen auf.
Der klassische MAPK-Weg besteht aus:
- Ras (einer Familie verwandter Proteine, die in allen tierischen Zelllinien und Organen exprimiert wird),
- Raf (einer Familie von drei Serin/Threonin-spezifischen Proteinkinasen, die mit retroviralen Onkogenen verwandt sind),
- MEK (Mitogen- aktivierte Proteinkinase-Kinase) und
- ERK (extrazelluläre signalregulierte Kinasen), die sequentiell proliferative Signale, die an den Zelloberflächenrezeptoren erzeugt werden, durch zytoplasmatische Signalübertragung in den Zellkern weiterleiten.
Aufgrund der weitverbreiteten Aktivierung dieses Weges in zahlreichen Neoplasmen wurden MEK-Inhibitoren als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit anderen zielgerichteten und zytotoxischen Arzneimitteln in einer Vielzahl von klinischen Situationen entwickelt und untersucht. Vor allem die Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat sich als wirksame Behandlung für einige Krebsarten herausgestellt.
Darüber hinaus bietet die duale Hemmung von MEK- und RAF-Kinase Vorteile sowohl in Bezug auf eine erhöhte Wirksamkeit als auch auf eine minimierte Toxizität und stellt deshalb eine bedeutende therapeutische Strategie dar, um auf den MARK-Signalweg abzuzielen.
Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter einer Therapie mit MEK-Inhibitoren gehören:
- Fatigue
- Übelkeit
- Diarrhoe
- Hautausschlag
Wirkstoffe
Mitogen-akivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren sind:
