Einleitung
Das follikuläre Lymphom (FL) und diffus großzellige B‑Zell-Lymphom (DLBCL) gehören zu den Non-Hodgkin-Lymphomen, die nach erfolgloser Standardtherapie einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf aufweisen. Mit Ordspono (Odronextamab) steht nun ein weiterer bispezifischer CD20×CD3‑Antikörper zur Verfügung, der gezielt CD20-positive B‑Zellen mit T‑Zellen verknüpft und so eine immunvermittelte Tumorzell-Lyse induziert. Die Zulassung durch die Europäische Kommission umfasst erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL oder DLBCL nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapielinien.
Ordspono wird voraussichtlich ab dem 1. August 2026 auf dem deutschen Markt verfügbar sein.
Indikationen
Ordspono ist indiziert zur Monotherapie von Erwachsenen mit:
- rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (r/r FL) nach mindestens zwei vorherigen systemischen Behandlungslinien,
- rezidivierendem oder refraktärem diffus großzelligem B‑Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach mindestens zwei vorherigen systemischen Behandlungslinien.
Anwendung und Dosierung
Die Behandlung mit Ordspono sollte ausschließlich durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in onkologischen Therapien erfolgen. Die Verabreichung muss in einem Umfeld stattfinden, das auf die Behandlung schwerer Reaktionen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) vorbereitet ist. Vor der ersten Gabe in Zyklus 1 muss Tocilizumab zur Behandlung eines möglichen CRS verfügbar sein – einschließlich einer Reserve-Dosis für die Anwendung innerhalb von acht Stunden.
Dosierungsschema
Die Behandlung beginnt mit einer schrittweisen Dosissteigerung („Step-up“) während der ersten vier 21-tägigen Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungsphase:
Für rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom (r/r FL):
• Zyklus 1 (Step-up):
Tag 1: 0,2 mg | Tag 2: 0,5 mg | Tag 8/9: 2 mg | Tag 15/16: 10 mg
• Zyklen 2–4:
Tag 1/8/15: je 80 mg
• Erhaltungstherapie alle zwei Wochen: 160 mg
• Nach 9 Monaten CR: Erhaltung alle vier Wochen mit 160 mg
Für rezidiviertes oder refraktäres DLBCL (r/r DLBCL):
• Zyklus 1 (Step-up):
Tag 1: 0,2 mg | Tag 2: 0,5 mg | Tag 8/9: 2 mg | Tag 15/16: 10 mg
• Zyklen 2–4:
Tag 1/8/15: je 160 mg
• Erhaltungstherapie alle zwei Wochen: 320 mg
• Nach 9 Monaten CR: Erhaltung alle vier Wochen mit 320 mg
Ordspono wird nach Verdünnung über mehrere Stunden intravenös verabreicht – und zwar:
• In Zyklus 1 sowie an Tag 1 und 8 von Zyklus 2 über mindestens vier Stunden,
• Ab Tag 15 von Zyklus 2 über mindestens zwei Stunden,
• Ab Tag 8 von Zyklus 2 kann die Infusionsdauer bei guter Verträglichkeit auf eine Stunde reduziert werden.
Prä- und Postmedikation
Zur Reduktion von CRS und infusionsbedingten Reaktionen ist eine standardisierte Prämedikation erforderlich. Diese umfasst:
• Kortikosteroide (z. B. Dexamethason),
• Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin),
• Antipyretika (z. B. Paracetamol).
Postmedikationen sind insbesondere an Tag 3, 10 und 17 von Zyklus 1 sowie Tag 2 von Zyklus 2 vorgesehen. Bei Bedarf können sie auch darüber hinaus fortgeführt werden, bis die volle Dosis ohne relevante Nebenwirkungen vertragen wird.
Therapiedauer
Die Behandlung mit Ordspono wird fortgeführt, bis es zu einem Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität kommt. Bei Dosisverzögerungen, Unterbrechungen oder Unverträglichkeiten gelten spezifische Empfehlungen zur Wiederaufnahme oder Dosisanpassung gemäß Fachinformation.
Das Präparat steht in drei Wirkstärken zur Verfügung:
• Ordspono 2 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• Ordspono 80 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• Ordspono 320 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Wirkmechanismus
Odronextamab ist ein rekombinanter humaner Immunglobulin-G4-(IgG4-)basierter bispezifischer Antikörper, der simultan CD20 auf B‑Zellen und CD3 auf T‑Zellen bindet. Dadurch entsteht eine immunologische Synapse zwischen beiden Zelltypen. Diese Verbindung aktiviert zytotoxische T-Zellen, die eine polyklonale Immunantwort auslösen. Das führt zur gezielten Lyse von malignen B‑Zellen – unabhängig davon, ob die Tumorzellen Antigene präsentieren oder nicht.
Gegenanzeigen und besondere Vorsichtsmaßnahmen
Ordspono darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Odronextamab oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Zytokinfreisetzungssyndrom
Ein CRS ist eine häufige und potenziell schwerwiegende Nebenwirkung. Es tritt meist im ersten Behandlungszyklus auf. Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei ersten Symptomen ist Ordspono auszusetzen und gemäß den Richtlinien mit z. B. Tocilizumab und Kortikosteroiden zu behandeln. Bei schweren Verläufen kann eine Intensivtherapie erforderlich sein.
Neurologische Toxizität / ICANS
Während der Behandlung mit Ordspono wurden neurologische Nebenwirkungen einschließlich des Immun-Effektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) beobachtet. Bei ersten Anzeichen wie Verwirrtheit, Sprachstörungen oder Krampfanfällen ist Ordspono umgehend auszusetzen und eine neurologische Abklärung einzuleiten. In schweren oder persistierenden Fällen kann ein dauerhaftes Absetzen erforderlich sein.
Schwerwiegende Infektionen
Ordspono kann schwere oder lebensbedrohliche Infektionen verursachen. Vor Beginn der Behandlung sind aktive Infektionen auszuschließen. Prophylaktische antiinfektive Maßnahmen werden empfohlen – insbesondere zur Prävention einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) sowie einer Reaktivierung des Cytomegalievirus (CMV). Auch antivirale Prophylaxe bei Hepatitis-B-Risikokonstellationen sollte erwogen werden.
Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei Patienten mit hoher Tumorlast oder Nierenfunktionsstörungen kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) auftreten. Eine adäquate Hydrierung und Gabe von Urikostatika vor Therapiebeginn werden empfohlen. Bei Anzeichen eines TLS ist Ordspono auszusetzen und symptomatisch zu behandeln.
Pneumonitis / ILD
In Einzelfällen wurde über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) berichtet. Bei unklarer Dyspnoe, Husten oder Infiltraten ist eine ILD abzuklären und Ordspono ggf. abzusetzen.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen unter Ordspono waren:
• Zytokinfreisetzungssyndrom (54 %)
• Neutropenie (41 %)
• Fieber (39 %)
• Anämie (38 %)
• Thrombozytopenie (27 %)
• Diarrhö (24 %)
• Infektionen mit SARS-CoV-2 (22 %)
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Grad ≥ 3 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] des US National Cancer Institute) umfassten:
• Neutropenie (34 %)
• Anämie (19 %)
• Thrombozytopenie (13 %)
• Lymphopenie (12 %)
• Pneumonie (10 %)
• Leukopenie (9 %)
• COVID-19 (8 %)
• Hypokaliämie (6 %)
• Hyperglykämie (5 %)
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (im Sinne von Serious Adverse Events [SAE]) waren:
• Zytokinfreisetzungssyndrom (14 %)
• Pneumonie (9 %)
• COVID-19 (9 %)
• Fieber (6 %)
Bei 16 % der Patienten musste die Infusion aufgrund von Nebenwirkungen unterbrochen werden; 14 % brachen die Behandlung vollständig wegen unerwünschter Ereignisse ab.
Häufigkeit und Bewertung
Die Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Studien 1.333 und 1.625 bei insgesamt 372 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (n = 153) bzw. diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (n = 219) beobachtet. Die mediane Therapiedauer betrug 20,4 Wochen (0,4–195,7 Wochen).
Die Einstufung erfolgte gemäß MedDRA-Systemorganklassen und CTCAE-Kriterien. Bei CRS und infusionsbedingten Reaktionen wird zwischen früher und später Gabe unterschieden. Die berichteten Ereignisse beziehen sich auf Patienten, die das empfohlene Schema zur schrittweisen Dosissteigerung erhielten (n = 197).
Weitere, seltenere Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen.
Wechselwirkungen
Für Ordspono wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass die Einleitung einer Behandlung mit Odronextamab zu einem vorübergehenden Anstieg entzündlicher Zytokine führt. Dies kann die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen (CYP450) vorübergehend hemmen. Das potenziell höchste Risiko besteht im ersten Behandlungszyklus. Besonders betroffen sind gleichzeitig verabreichte CYP450-Substrate mit engem therapeutischem Index, wie zum Beispiel Warfarin, Ciclosporin oder Theophyllin.
Bei gleichzeitiger Gabe solcher Substanzen sollte eine engmaschige therapeutische Überwachung – etwa durch Dosisanpassung oder Spiegelkontrollen – in Erwägung gezogen werden.
Studienlage
Die Zulassung von Ordspono basiert auf Daten aus der Phase‑I‑Studie ELM‑1 (NCT02290951) sowie der pivotalen Phase‑II‑Studie ELM‑2 (NCT03888105).
Follikuläres Lymphom (ELM‑2)
In der ELM‑2-Studie lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom bei 80 %. Eine komplette Remission (CR) wurde bei 73 % der 128 eingeschlossenen Patienten erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 25 Monate (Spanne: 20 Monate bis nicht erreicht).
Diffus großzelliges B‑Zell-Lymphom – CAR‑T‑naiv (ELM‑2)
Bei 127 Patienten mit CAR‑T-naivem r/r DLBCL lag die objektive Ansprechrate bei 52 %, mit einer CR-Rate von 31 %. Die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit kompletter Remission betrug 18 Monate (95-%-Konfidenzintervall: 10 Monate bis nicht erreicht).
Diffus großzelliges B‑Zell-Lymphom – nach CAR‑T (ELM‑1)
In der ELM‑1-Studie zeigte sich bei 60 Patienten mit zuvor CAR‑T-behandeltem, rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B‑Zell-Lymphom eine objektive Ansprechrate von 48 % und eine komplette Remission bei 32 % der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 15 Monaten.
Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
Frauen im gebärfähigen Alter und Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ordspono und für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung bei Frauen ohne effektive Empfängnisverhütung wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Odronextamab in der Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Da humanes Immunglobulin G (IgG) plazentagängig ist, kann Odronextamab auf den Fötus übergehen. Aufgrund des Wirkmechanismus besteht das Risiko fetaler Schäden, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Eine Anwendung während der Schwangerschaft sollte daher vermieden werden, sofern der klinische Zustand der Patientin sie nicht zwingend erforderlich macht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Odronextamab in die Muttermilch übergeht oder welche Auswirkungen es auf gestillte Säuglinge hat. Da jedoch ein Übertritt von humanem IgG in die Muttermilch möglich ist, sollte während der Behandlung und für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis auf das Stillen verzichtet werden.
Fertilität
Daten zur Auswirkung von Odronextamab auf die Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine Hinweise auf schädliche Effekte auf Fortpflanzungsorgane oder Fertilitätsparameter.
Zusammenfassung und Ausblick
Mit Ordspono steht erstmals in der EU eine bispezifische CD20×CD3‑Therapie für Erwachsene mit r/r FL und r/r DLBCL nach mindestens zwei systemischen Therapien zur Verfügung. Die Zulassung basiert auf beeindruckenden Ansprechraten und anhaltender Wirksamkeit in den ELM‑Studien. Die Verfügbarkeit einer „off‑the‑shelf“‑Option, auch post CAR‑T, stellt einen wichtigen Fortschritt dar. Weitere Studien (z. B. in früheren Therapielinien – OLYMPIA‑Programm) sind geplant.
