Neueinführung Phesgo bei Brustkrebs

Hintergrund

Am 12. November 2020 sprach sich der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) für die Zulassung des Arzneimittels Phesgo zur Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium und bei metastasiertem Brustkrebs aus. Antragsteller für das Arzneimittel ist das Pharmaunternehmen Roche. Ab dem 1. Februar 2021 ist das Medikament in Deutschland verfügbar.

Was ist Phesgo und wofür wird es angewendet?

Phesgo ist ein Kombinationspräparat der beiden Antikörper Pertuzumab (Perjeta) und Trastuzumab (Herceptin), die auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) abzielen, die HER2-Signalübertragung stören und eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität vermitteln. Das Arzneimittel ist als Injektionslösung erhältlich (600 mg / 600 mg und 1200 mg / 600 mg).  

In Kombination mit einer Chemotherapie ist Phesgo zur neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko oder zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko zugelassen.

In Kombination mit Docetaxel ist Phesgo zugelassen bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs, die zuvor noch keine Anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben.

Wie wird Phesgo angewendet?

Phesgo sollte nur als subkutane Injektion verabreicht werden und ist nicht zur intravenösen Applikation vorgesehen. Patienten, die mit Phesgo behandelt werden, müssen einen HER2-positiven Tumorstatus haben, immunohistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ und/oder eine In-situ-Hybridisierung (ISH) mit einem Verhältnis von ≥ 2,0; der mit einem validierten Test ermittelt wurde. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, müssen die Tests in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, in dem eine Validierung der Testmethoden sichergestellt werden kann.

Die Patienten müssen auf injektionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Bei der Initialdosis 30 Minuten, bei den Erhaltungsdosen 15 Minuten.

Dosierung

Die Initialdosis von Phesgo beträgt 1.200 mg Pertuzumab / 600 mg Trastuzumab (unabhängig vom Körpergewicht) als subkutane Injektion über einen Zeitraum von 8 Minuten.

Die Erhaltungsdosis, welche im Abstand von 3 Wochen verabreicht wird, beträgt 600 mg Pertuzumab / 600 mg Trastuzumab als subkutane Injektion über einen Zeitraum von 5 Minuten.

• Wenn Docetaxel zusammen mit Phesgo verabreicht wird, kann mit einer Docetaxel-Dosis von 75 mg/m² begonnen und diese nachfolgend bis auf 100 mg/m² gesteigert werden (abhängig vom ausgewählten Schema und der Verträglichkeit der Initialdosis).
• Alternativ kann Docetaxel ab Behandlungsbeginn mit einer Dosis von 100 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht werden, ebenfalls abhängig vom ausgewählten Schema.
• Wird ein carboplatinbasiertes Schema angewendet, beträgt die empfohlene Dosis von Docetaxel durchgängig 75 mg/m² (keine Dosissteigerung).
• Wenn im adjuvanten Setting eine Verabreichung zusammen mit Phesgo erfolgt, beträgt die empfohlene Dosis von Paclitaxel 80 mg/m² einmal wöchentlich über 12 wöchentliche Zyklen.
• Bei Patienten, die eine anthrazyklinbasierte Therapie erhalten, ist Phesgo nach Abschluss der vollständigen Anthrazyklintherapie zu verabreichen

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn der Zeitraum zwischen zwei aufeinanderfolgenden Injektionen:

• weniger als 6 Wochen beträgt, ist die Erhaltungsdosis von Phesgo 600 mg / 600 mg sobald wie möglich zu verabreichen. Anschließend das 3-wöchentliche Schema fortsetzen.
• 6 Wochen oder mehr beträgt, ist erneut eine Initialdosis von Phesgo 1.200 mg / 600 mg zu verabreichen, gefolgt von der Erhaltungsdosis von Phesgo 600 mg / 600 mg alle 3 Wochen

Wie wirkt Phesgo?

Pertuzumab zielt auf die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) von HER2 ab und blockiert dadurch die ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 mit anderen Mitgliedern der HER-Familie, einschließlich EGFR, HER3 und HER4. Infolgedessen hemmt Pertuzumab die durch Liganden initiierte intrazelluläre Signalübertragung über zwei wichtige Signalwege, die Mitogen-aktivierte Protein (MAP) -Kinase und die Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K). Die Hemmung dieser Signalwege kann zum Stillstand des Zellwachstums bzw. zur Apoptose führen.

Trastuzumab bindet an die Subdomäne IV der extrazellulären Domäne des HER2-Proteins und hemmt so den ligandenunabhängigen, HER2-vermittelten Zellproliferations- und PI3K-Signalweg in menschlichen Tumorzellen, die HER2 überexprimieren.

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass sowohl Pertuzumab als auch Trastuzumab eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) bevorzugt auf HER2-überexprimierende Krebszellen vermitteln.

Gegenanzeigen

Phesgo darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der genannten sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Therapie mit Phesgo sind:

• Alopezie
• Durchfall
• Übelkeit
• Anämie
• Asthenie
• Arthralgie

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (serious adverse events - SAEs) (≥ 1 %), die bei mit Phesgo oder intravenös verabreichtem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab behandelten Patienten berichtet wurden, waren:

• febrile Neutropenie
• Herzinsuffizienz
• Pyrexie
• Neutropenie
• neutropenische Sepsis
• verminderte Neutrophilenzahl
• Pneumonie

Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Studienlage

Die Zulassung erfolgte auf Grundlage der Resultate der Phase-III-Studie FeDeriCa (NCT03493854). Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung der Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab mit fester Dosis in Kombination mit einer Chemotherapie bei 500 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium.

FeDeriCa wurde konzipiert, um die Nicht-Unterlegenheit des Serumtalspiegels (C_trough) in Zyklus 7 (d.h. vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 8) von Pertuzumab in Phesgo im Vergleich zu intravenös verabreichtem Pertuzumab nachzuweisen (primärer Endpunkt). Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren die Nicht-Unterlegenheit der Serum-C_trough in Zyklus 7 von Trastuzumab in Phesgo im Vergleich zu intravenös verabreichtem Trastuzumab, die Wirksamkeit (anhand der lokal bewerteten, totalen pathologischen Komplettremission, tpCR) und Ergebnisse zur Sicherheit.

Ergebnisse:

Phesgo zeigte im Vergleich zu intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab nicht minderwertige Pertuzumab- und Trastuzumab-Serumtalkonzentrationen. Die pCR-Rate betrug 59,7% (95% Konfidenzintervall [CI] 53,3, 65,8) im Phesgo-Arm und 59,5% (95% CI 53,2, 65,6) im intravenösen Pertuzumab- und intravenösen Trastuzumab-Arm. Das Sicherheitsprofil von Phesgo ist vergleichbar mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab, mit Ausnahme von erhöhten Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung.