Malaria ist eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten weltweit und verursacht ca. 500.000 Todesfälle jedes Jahr. Unter anderem aufgrund von Resistenzen der Malaria-übertragenden Stechmücken gegenüber Insektiziden geriet die Krankheitskontrolle ins Stocken. Auch die Malaria-auslösenden Parasiten der Gattung Plasmodium entwickelten zunehmend Resistenzen gegenüber häufig eingesetzten Medikamenten.
Zwar wurde im Jahr 2021 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erstmalig eine Impfung gegen Malaria empfohlen, jedoch ist diese Impfung vergleichsweise schlecht wirksam. Daher sind weitere neuartige Medikamente bzw. Kontrollmaßnahmen nötig, um die Verbreitung und Krankheitslast von Malaria zu mindern. Das Circumsporozoitprotein von Plasmodium falciparum (PfCSP) ist ein großes Oberflächenprotein von Sporozoiten, also Plasmodien in dem Stadium, das bei der Übertragung von der Stechmücke auf den Menschen vorliegt.
PfCSP wird von den Sporozoiten benötigt, um vor der krankheitsauslösenden erythrozytären Phase in Hepatozyten einwandern zu können. Daher könnte die Blockade von PfCSP eine Infektion mit Malaria verhindern.
In einer Phase‑I‑Studie ebenfalls aus dem Jahr 2021 wurde der an PfCSP bindende monoklonale Antikörper CIS43LS zur Prävention von Malaria getestet. CIS43LS bot ein Schutz vor kontrollierten Malariainfektionen für bis zu neun Monate nach einer einzigen intravenösen (i. v.) Infusion [1,2].
Zielsetzung und Finanzierung
In einer neuen Phase-II-Studie wurde nun die Sicherheit und Wirksamkeit gegen Malariainfektionen einer einzigen i. v. Infusion von CIS43LS getestet. Die Studie wurde von dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) der USA finanziert [1].
Methodik
Die Studie wurde während der Regensaison im Endemiegebiet in Mali an gesunden Erwachsenen im Alter von 18–55 Jahren durchgeführt und besteht aus zwei Teilen. In beiden Studienteilen erhielten die Probanden eine bis drei Wochen vor Infusionsbeginn mit CIS43LS oder Placebo eine Standardtherapie mit Artemether-Lumefantrin, um mögliche Infektionen mit P. falciparum während der erythrozytären Phase zu beenden [1].
Dosis-Eskalations-Studie
In einer unverblindeten Dosis-Eskalations-Studie wurden 18 Teilnehmern 5, 10 oder 40 mg pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg KG) CIS43LS verabreicht. Die Teilnehmer wurden auf die drei Dosisgruppen gleich aufgeteilt, von denen die Gruppe mit der niedrigsten Dosis begann. Sobald die Teilnehmer einer Gruppe Tag sieben nach der jeweiligen Dosis erreicht hatten, wurden die Infusionen bei ausbleibenden Sicherheitsbedenken in der nächsthöheren Dosisgruppe durchgeführt.
Insgesamt wurden die Probanden bis zu 24 Wochen nach der Infusion nachuntersucht und die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sieben Tage lang erfragt. Nicht‑erfragte UAW wurden ebenfalls bis zu 24 Wochen nach der Infusion registriert [1].
Randomisierte kontrollierte Studie
Insgesamt 330 Teilnehmer wurden verblindet 1:1:1 in drei Gruppen mit 10 mg/kg KG, 40 mg/kg KG CIS43LS oder Placebo randomisiert. Die Probanden wurden in regelmäßigen Abständen körperlich und per Blutausstrich auf eine Malariainfektion untersucht. Die 24 Wochen dauernden Nachuntersuchungen flossen auch mit in die Sicherheitsanalyse ein [1].
Ergebnisse
Sicherheit
Alle der initial 18 Teilnehmer der Dosis-Eskalations-Studie beendeten die Studie regelrecht und wurden bis Tag 168 nach der Infusion untersucht. Alle der erfragten UAW während der ersten sieben Tage nach Infusion von CIS43LS waren mild und eine statistisch signifikante Häufung gegenüber Placebo-Behandlung fiel in der randomisierten kontrollierten Studie (RCT) nur in der Gruppe mit 40 mg/kg KG CIS43LS bei moderaten Kopfschmerzen auf (Risk-Ratio [RR]: 3,3; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 1,1 bis 9,7).
In der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase der Dosis-Eskalations-Studie wurden keine schwerwiegenden UAW festgestellt, jedoch wurden in dem gleichen Zeitraum nach dem RCT vier schwerwiegende Ereignisse registriert, die aber laut den verblindeten Studienärzten von der Behandlung unabhängig waren [1].
Wirksamkeit
Während der 24-wöchigen Nachuntersuchungen wurden bei 78,2% der Probanden mit Placebo-Infusion, 35,5% der Probanden mit Infusion von 10 mg/kg KG CIS43LS und 18,2% der Teilnehmer mit Infusion von 40 mg/kg KG CIS43LS Infektionen mit P. falciparum diagnostiziert.
Die Wirksamkeit in Bezug auf den Anteil der infizierten Teilnehmer während der 24-wöchigen Studienperiode beträgt bei einer Infusion mit 40 mg/kg KG CIS43LS ggü. Placebo demnach 76,7% (adjustiertes 95%-KI: 52,8 bis 86,7%; p<0,001) und bei einer Infusion mit 10 mg/kg KG CIS43LS ggü. Placebo 54,2% (adjustiertes 95%-KI: 31,1 bis 67,6%; p<0,001). Auch konnten beide Dosen von CIS43LS die Zeit bis zur ersten Infektion deutlich und statistisch signifikant erhöhen.
Die Anzahl an Parasiten im Blut der Malaria-Infizierten war bei allen drei Behandlungsgruppen ähnlich [1].
Fazit
Der monoklonale Antikörper CIS43LS zeigt vielversprechende Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten gegenüber Infektionen mit P. falciparum in dieser Phase-II-Studie. Die häufigste UAW verglichen mit Placebo sind Kopfschmerzen, die aber in allen Fällen zurückgegangen sind.
Die ersten Wirksamkeitsdaten in einer größeren Kohorte zeigen in Dosierungen von 10 mg/kg KG, aber besonders auch bei 40 mg/kg KG eine starke Wirksamkeit. Dieses neue Medikament zur passiven Immunisierung gegen Malaria scheint Malariainfektionen auch während einer intensiven Übertragungssaison im Endemiegebiet Mali effektiv verhindern zu können.
Möglicherweise ist es auch dazu geeignet, zur Elimination von Malaria eingesetzt zu werden, da es nicht nur die Entstehung der Malaria-Erkrankung, sondern auch die weitere Verbreitung von P. falciparum zu vermindern scheint [1].
Limitationen
In dieser Studie wurden nur die Sicherheit und Wirksamkeit bei gesunden Erwachsenen in Mali untersucht. In einer Phase-III-Studie wird sich der monoklonale Antikörper auch bei anderen vulnerableren Bevölkerungsgruppen wie Kindern und Schwangeren beweisen müssen.
Außerdem wäre für die Zukunft eine stärkere Wirksamkeit von Antikörpern dieser Art wünschenswert, um sie subkutan verabreichen zu können, da dies mit einem geringen Aufwand verbunden wäre und möglicherweise auch die Compliance erhöht [1].
