Neue Erstlinientherapien für das metastasierte Urothelialkarzinom

Bei der Systemtherapie des metastasierten Urothelialkarzinoms gewinnt die Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren an Bedeutung. Auch verschiedene zielgerichtete Substanzen werden zurzeit klinisch geprüft. Die Selektion der Therapie aufgrund molekularer Faktoren wird künftig mit hoher Wahrscheinlichkeit eine wesentliche Rolle für die Behandlung des muskelinvasiven Blasenkarzinoms darstellen. Prof. Thomas Powles, Direktor des Barts Cancer Centre in London, Großbritannien, erläuterte die aktuellen Themen in seinem Vortrag auf dem ESMO 2018 Kongress in München [1].

Kürzliche Änderung des Algorithmus für die Erstlinientherapie

Patienten mit metastasiertem Urothelialkarzinom (mUK), die für ein Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, sollten nach wie vor eine Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin erhalten.

Entsprechend der aktuellen Änderung wird für Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet sind, nun eine Immuntherapie (oder alternativ Gemcitabin/Carboplatin) empfohlen). Voraussetzung ist, dass die Tumoren positiv für den Programmed-Death-Ligand-1 (PD-L1) sind [2]. Powles empfiehlt zudem, dass die Behandlung als Monotherapie durchgeführt werden sollte, und dass die Patienten im Falle einer Progression zur Chemotherapie wechseln können.

Dies ist laut Powles wichtig, weil in Studien zur Gabe von Atezolizumab und Pembrolizumab als Erstlinientherapie in der unselektierten Population im Vergleich zu historischen Daten einer Carboplatin-Therapie festgestellt wurde, dass bei einem großen Anteil an Patienten die Erkrankung initial nicht durch die Immuntherapie kontrolliert werden konnte. Das mediane progressionsfreie Überleben ist kurz. Daher sollten die Patienten, die nicht ansprechen, die Option haben, kurzfristig auf Chemotherapie umzustellen.

In der IMvigor 211-Studie haben Biomarker in der Patientenselektion für die Zweitlinientherapie versagt. Grund ist vermutlich, dass der Krebs im Laufe der Zeit heterogen wird und mutierte Klone erscheinen. Auch durch die Therapeutika ändert sich die Expression von PD-L1 und CD8. Die Marker sind nur in der Erstlinientherapie prädiktiv. Daher wurde von der EMA und der FDA die Anwendung der Immuntherapie auf die Erstlinie beschränkt.

Überblick über aktuelle klinische Studien

Immuntherapien

Folgende Phase-III-Studien werden derzeit zum Einsatz von Checkpointinhibitoren in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen UK durchgeführt:

• IMvigor-130 (Atezolizumab)
• DANUBE (Durvalumab, Durvalumab plus Tremelimumab)
• KEYNOTE-361 (Pembrolizumab)
• CheckMate-901(Nivolumab plus Ipilimumab)
• JAVELIN-100 (Avelumab)

Gezielte Therapien

Die gezielte Therapie, zum Beispiel mit Ramucirumab (Antikörper gegen den VEGF-Rezeptor 2) oder Pazopanib (Tyrosinkinase-Inhibitor) hat sich in unselektierten Patienten nicht so erfolgreich wie in anderen Tumoren erwiesen.

Zum Vergleich von Erdaftinib (FGF-3-Inhibitor) mit Chemotherapie oder Pembrolizumab wird aktuell eine Phase-III-Studie (THOR) durchgeführt.

Gezielte Therapien in Kombination mit Immuntherapien

• Durvalumab plus AZD4547, molekulares Ziel ist FGF-3
• Durvalumab plus Orlaparib, molekulare Ziele sind DNA-Reparaturgene (PARP)
• Durvalumab plus TORCi, molekulares Ziele sind Gene, die den Zellzyklus kontrollieren

Gezielte Therapien mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten

• Efortumab/Vedotin, molekulares Ziel ist Nectin
• Sacitumab/Govitecan, molekulares Ziel ist TROP-2
• ASG-ISME, molekulares Ziel ist SLITRK6

Fazit

Die aktuellen Entwicklungen fasste Powles folgendermaßen zusammen:

• Die Rolle von PD-L1 und die Anwendung von Atezolizumab und Pembrolizumab in der Erstlinientherapie ist noch nicht ganz klar. Der Marker sollte aber verwendet werden.
• Die Anwendung von PD-L1-/CTLA-4-Kombinationen ist noch nicht klar. Fragen der Dosierung und geeigneter Biomarker scheinen wichtig.
• Mit Kombinationen aus Chemo- und Immuntherapie kann das Problem, die Kontrolle über den Krankheitsverlauf zu verlieren, aufgefangen werden.
• Efortumab Vedotin und Erdafitinib zeigten vielversprechende Ergebnisse und sollten in der Erstlinientherapie weiter untersucht werden, möglicherweise in Kombination.
• In der augenblicklichen Situation sollten Patienten mit Immunmonotherapie behandelt werden, PD-L1-positive sein, und im Falle einer Progression zu CT wechseln können.
• Powles kann sich folgenden Behandlungsalgorithmus für die Zukunft vorstellen: