Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste lymphoproliferative Erkrankung bei Erwachsenen in Mitteleuropa. Die Erkrankungshäufigkeit nimmt mit steigendem Lebensalter zu und das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren. Der Zeitpunkt und die Auswahl der Therapie wird von mehreren Faktoren beeinflusst, insbesondere das Krankheitsstadium, das Vorhandensein schlechter prognostischer molekularer Merkmale wie 17p13.1-Deletionen [del(17p)] und TP53-Mutationen sowie der Allgemeinzustand einzelner Patienten. Die Chemotherapie, insbesondere Alkylierungsmittel und Purinanaloga sowie die Therapie mit monoklonalen CD20-Antikörpern stellen seit langem das traditionelle Rückgrat der Erstlinientherapie dar. Kürzlich zugelassene Therapien, die auf wichtige Wege der CLL abzielen, insbesondere Bruton-Tyrosinkinase (BTK), Phosphatidylinositol-3-Kinase δ (PI3K-δ) und BCL2, haben die Krankheitsprognose von CLL-Patienten erheblich verbessert und wurden in die CLL-Behandlungsmöglichkeiten integriert.
Was ist Copiktra und wofür wird es angewendet?
Copiktra mit dem Wirkstoff Duvelisib von Secura Bio ist ein oraler, dualer Inhibitor der PPI3K-δ und γ, der zur Behandlung von hämatologischen Malignomen vorgesehen ist. Die PI3K-δ-Hemmung blockiert das Überleben und die Proliferation von malignen B-Zellen, während die PI3K-γ-Inhibition die Rekrutierung und Differenzierung von T-Zellen und Makrophagen innerhalb der Tumormikroumgebung stört.
Das Präparat ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:
- rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach mindestens zwei vorherigen Therapien.
- follikulärem Lymphom (FL), das gegenüber mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien refraktär ist.
Wie wird Copiktra angewendet?
Copiktra ist zum Einnehmen vorgesehen und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln sind im Ganzen zu schlucken. Patienten sind anzuweisen, die Kapseln nicht zu öffnen, zu zerbrechen oder zu kauen.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Copiktra beträgt 25 mg Duvelisib zweimal täglich. Ein Behandlungszyklus umfasst 28 Tage. Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Wie wirkt Copiktra?
Duvelisib ist ein oraler, dualer Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase δ und γ (PI3K-δ,γ). Der Wirkstoff verhindert die Aktivierung der γ- und δ-Isoformen von PI3K, indem er kompetitiv und reversibel an die ATP-Bindungstasche der p110-Untereinheit bindet. Die Aktivität von PI3K δ und γ ist auf hämatopoetische Zellen beschränkt und ist für die normale B-Zellentwicklung notwendig. Bei Lymphomen wird die Aktivierung von PI3K verstärkt, um unbegrenztes Wachstum und Überleben zu fördern.
Angesichts der unterschiedlichen und unabhängigen Rollen von PI3K-δ und PI3K-γ bei der Unterstützung von Tumorwachstum und -überleben stellt ihre duale Hemmung einen breiteren mechanistischen Ansatz dar und kann einen größeren Nutzen bieten als die Hemmung von nur einer Isoform allein.
Gegenanzeigen
Copiktra darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) von Copiktra sind:
- Diarrhö
- Kolitis
- Neutropenie
- Ausschlag
- Ermüdung
- Fieber
- Husten
- Übelkeit
- Infektion der oberen Atemwege
- Pneumonie
- Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
- Anämie
Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie, Kolitis und Diarrhö.
Wechselwirkungen
Bei der Behandlung mit Copiktra können mit folgenden Verbindungen Wechselwirkungen auftreten:
- Starke und moderate CYP3A4-Induktoren: Reduktion der Wirksamkeit von Duvelisib
- CYP3A4-Substrate: Duvelisib und sein Hauptmetabolit, IPI-656-, sind starke CYP3A4-Inhibitoren
Studienlage
DUO
Bei DUO (IPI-145-07, NCT02004522) handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene klinische Phase-III-Studie, welche Duvelisib mit Ofatumumab bei 319 erwachsenen Patienten mit CLL (n=312) oder SLL (n=7) nach mindestens einer vorherigen Therapie verglich. Die Probanden erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 sieben Zyklen lang entweder 25 mg Duvelisib zweimal täglich (n=160) oder Ofatumumab iv (n=159) mit einer Anfangsdosis von 300 mg. Darauf folgte in der Ofatumumab-Gruppe eine Woche später die Gabe von 2.000 mg einmal wöchentlich für insgesamt sieben Dosen und anschließend die Gabe von 2.000 mg einmal alle vier Wochen für vier weitere Dosen.
Ergebnisse
Die Studie erreichte den primären Studienendpunkt durch eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gemäß der Bewertung eines unabhängigen Prüfungsausschusses im Vergleich zu Ofatumumab für alle Patienten (Median, 13,3 Monate vs. 9,9 Monate; Hazard Ratio [HR] = 0,52; p<0,0001), einschließlich solche mit Hochrisiko-Chromosom-17p13.1-Deletionen [del(17p)] und/oder TP53-Mutationen (HR = 0,40; p=0,0002). Die Gesamtansprechrate war mit Duvelisib signifikant höher (74% vs. 45%; p<0,0001), unabhängig vom del(17p)-Status. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Neutropenie, Fieber, Übelkeit, Anämie und Husten im Duvelisib-Arm und Neutropenie und Infusionsreaktionen im Ofatumumab-Arm.
DYNAMO
Die Wirksamkeit von Duvelisib bei Patienten mit zuvor behandeltem FL basiert auf einer einarmigen multizentrischen klinischen Phase-II-Studie namens DYNAMO (IPI-145-06, NCT01882803). In dieser Studie wurde Duvelisib 25 mg zweimal täglich bei 129 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL einschließlich: FL, n=83; SLL, n=28 und Marginalzonenlymphom [MZL], n=18) angewendet, die gegenüber Rituximab und entweder einer Chemotherapie oder einer Radioimmuntherapie refraktär waren.
Ergebnisse
Unter den mit Duvelisib behandelten Patienten wurde eine objektive Ansprechrate (ORR) von 47,3% (SLL, 67,9%; FL, 42,2%; MZL, 38,9%) erreicht. Die geschätzte mediane Dauer des Ansprechens betrug 10 Monate und das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben 9,5 Monate. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse jeden Grades waren Durchfall (48,8%), Übelkeit (29,5%), Neutropenie (28,7%), Müdigkeit (27,9%) und Husten (27,1%).
