Das MET-Proto-Onkogen codiert eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Die Bindung an ihren Liganden (Hepatozyten-Wachstumsfaktor [HGF]) induziert eine nachgeschaltete Signalübertragung über die RAS-RAF- und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Wege. Aberrante MET-Signale treiben schließlich das Tumorwachstum voran. Eine MET-Dysregulation durch Spleißstellenveränderungen, die zu einem Transkriptionsverlust von Exon 14 in MET führen, resultieren entweder aus Punktmutationen, Insertionen, Deletionen oder großflächigen Deletionen ganzer Exons. Diese Veränderungen unterbrechen räumlich getrennte Spleißstellen an der Akzeptor- oder Donorstelle, die MET-Exon 14 flankieren. Als Folge von MET-Exon-14-Skipping-Mutationen wird die MET-Juxtamembrandomäne, die eine Bindungsstelle für Y1003 CBL (eine E3-Ubiquitin-Ligase) enthält, deletiert. Dies führt zu einer beeinträchtigten MET-Ubiquitinierung, einem verringerten MET-Umsatz und einer erhöhten Signalübertragung.
Solche MET-Veränderungen sind primäre onkogene Treiber, die bei 3 bis 4% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) auftreten. Diese Tumoren enthalten typischerweise keine anderen bekannten onkogenen Treiber. Im Gegensatz zu Patienten mit anderen onkogengetriebenen Formen von NSCLC (z. B. ALK, EGFR und ROS1) sind Patienten mit MET-Exon-14-Skipping-Mutationen typischerweise 70 Jahre oder älter.
Aktuell werden mehrere ATP-kompetitive niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auf MET abzielen, zur Behandlung von Patienten mit NSCLC, die MET-Exon-14-Skipping-Mutationen aufweisen, untersucht. Zu diesen Arzneimitteln gehören nichtselektive Typ-1a-Hemmer (z. B. Crizotinib) und selektive Typ-1b-Hemmer (z. B. Tepotinib, Savolitinib und Capmatinib).
Was ist Tepmetko und wofür wird es angewendet?
Tepmetko (Tepotinib) von Merck ist ein einmal täglich einzunehmender, hochselektiver oraler MET-Inhibitor, der eine vielversprechende klinische Aktivität bei Patienten mit MET-bedingten Tumoren gezeigt hat. Das Medikament ist als Monotherapie indiziert bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit Veränderungen, die zu METex14-Skipping (Exon-14-Skipping im mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor-Gen) führen, die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen.
Wie wird Tepmetko angewendet?
Tepmetko ist in Form von Filmtabletten für die orale Anwendung auf dem Markt. Die Tablette(n) sollen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Tepmetko beträgt 450 mg Tepotinib (2 Tabletten) einmal täglich. Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu verzeichnen ist.
Wird eine Tagesdosis versäumt, kann deren Einnahme am selben Tag nachgeholt werden, es sei denn, der nächste Einnahmezeitpunkt liegt innerhalb der nächsten 8 Stunden.
Wie wirkt Tepmetko?
Tepotinib ist ein reversibler kleinmolekularer Adenosintriphosphat-(ATP-)kompetitiver MET-Inhibitor des Typs I. Der Wirkstoff hemmt dosisabhängig die MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B (PI3K/Akt) und der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase (MAPK/ERK).
