COMT-Hemmer werden als Kombinationstherapie mit Levodopa und Decarboxylasehemmer bei Morbus Parkinson eingesetzt, wenn End-of-dose-Fluktuationen auftreten. Durch eine Hemmung des Levodopa-Abbaus verlängern sie die Wirkdauer und stabilisieren die motorischen Symptome.
COMT-Hemmer: Übersicht
COMT-Hemmer werden als Zusatztherapie zu Levodopa in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer eingesetzt. Sie sind angezeigt bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson, die unter dieser Therapie motorische End-of-dose-Fluktuationen entwickeln und bei denen die bestehende Kombination keine ausreichende Stabilisierung der motorischen Symptome erreicht. Ziel der Anwendung ist die Verlängerung und Stabilisierung der Levodopa-Wirkung.
Bei gleichzeitiger Gabe von Levodopa und einem peripheren Decarboxylasehemmer (DOPA-Decarboxylase-Hemmer, DDC-Hemmer) übernimmt die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) eine zentrale Rolle im Metabolismus von Levodopa. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von Levodopa zu 3-O-Methyldopa sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn. COMT-Hemmer blockieren diesen Abbauweg, erhöhen dadurch die Levodopa-Plasmaspiegel und verlängern die Verfügbarkeit des Wirkstoffs. Dies verbessert das klinische Ansprechen auf Levodopa und stabilisiert die Wirkdauer.
COMT-Hemmer werden ausschließlich in Kombination mit Levodopa angewendet, sodass ihr Nebenwirkungsprofil im Wesentlichen dem der Kombinationen aus Levodopa und Decarboxylasehemmern beziehungsweise Levodopa, Decarboxylasehemmern und MAO-B-Hemmern (Monoaminooxidase Typ B-Hemmer) entspricht. Dazu zählen vor allem dopaminerge Nebenwirkungen wie Dyskinesien, Übelkeit, orthostatische Hypotonie sowie neuropsychiatrische Symptome (bspw. Halluzinationen). Zusätzlich können unter COMT-Hemmern Diarrhöen auftreten. Charakteristisch, jedoch klinisch unbedenklich, ist eine dunkle Verfärbung des Urins. Unter Tolcapon besteht ein Risiko für potenziell letale Leberschäden, weshalb dieser Wirkstoff nur unter engmaschiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden darf.
Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von COMT-Hemmern zu beachten:
COMT-Hemmer dürfen nicht mit nichtselektiven MAO-Hemmern kombiniert werden, da es zu einer überschießenden Hemmung des Katecholaminabbaus kommen kann. Die gleichzeitige Anwendung von COMT-Hemmern mit selektiven MAO-B-Hemmern wie Rasagilin (bis zu 1 mg/Tag) oder Selegilin (bis zu 10 mg/Tag) ist zugelassen.
COMT-Hemmer bilden Komplexe mit Eisen und sollten daher nicht gleichzeitig mit Eisensalzen eingenommen werden.
COMT-Hemmer können den Abbau von katecholhaltigen Arzneimitteln (z. B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dopexamin oder Dobutamin) beeinträchtigen und deren Wirkung verstärken.
Für die Kombination mit trizyklischen Antidepressiva oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten ist.
Die Anwendung von COMT-Hemmern ist generell kontraindiziert bei:
Bei der Anwendung von COMT-Hemmern sind folgende Warnhinweise zu beachten:
COMT-Hemmer werden ausschließlich als Zusatz zu Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer eingesetzt. Sie verstärken die Wirkung von Levodopa, sodass insbesondere zu Therapiebeginn häufig eine Anpassung der Levodopa-Dosis erforderlich ist. Ziel ist es, dopaminerge Nebenwirkungen wie Dyskinesien, Halluzinationen, Übelkeit oder orthostatische Hypotonie zu begrenzen. Auch nach Absetzen eines COMT-Hemmers kann eine erneute Anpassung der Levodopa-Dosis notwendig werden.
Unter der Behandlung können Halluzinationen und Impulskontrollstörungen wie Spielsucht, Hypersexualität oder zwanghaftes Verhalten auftreten. Patienten sollten regelmäßig überwacht werden; bei Auftreten solcher Symptome ist die Therapie zu überprüfen.
Nach abruptem Absetzen oder rascher Dosisreduktion wurden Einzelfälle eines malignen neuroleptischen Syndroms mit Rigor, Fieber, Bewusstseinsstörungen und erhöhten Creatinkinase(CK)-Werten beschrieben. In diesem Zusammenhang können auch Rhabdomyolysen auftreten. Dosisänderungen sollten daher schrittweise erfolgen.
Tolcapon ist mit einem Risiko schwerer Leberschäden assoziiert und darf nur unter strenger Indikationsstellung und engmaschiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden. Auch bei anderen COMT-Hemmern sollten bei unklaren Allgemeinsymptomen wie Anorexie, Asthenie oder Gewichtsverlust Leberwerte überprüft werden.
Diarrhöen können unter allen COMT-Hemmern auftreten und sind bei Tolcapon und Entacapon relativ häufig. Bei anhaltender oder schwerer Diarrhö sind eine weitere Abklärung und gegebenenfalls ein Absetzen der Therapie erforderlich.
COMT-Hemmer können eine durch Levodopa bedingte orthostatische Hypotonie verstärken. Bei kardial vorerkrankten Patienten sowie bei gleichzeitiger Einnahme weiterer blutdrucksenkender Arzneimittel ist besondere Vorsicht geboten. Zudem können COMT-Hemmer die Wirkung katecholhaltiger Arzneimittel verstärken, weshalb eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich ist.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, sodass COMT-Hemmer hier mit Vorsicht anzuwenden sind.
Therapeutische Alternativen zu COMT-Hemmern bei Wirkungsfluktuationen unter Levodopa sind MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten sowie eine Anpassung des Levodopa-Dosierungsschemas.
