PCSK9-Hemmer sind Inhibitoren der Proproteinkonvertase PCSK9, welche die Anzahl von LDL-Rezeptoren an der Zellmembran der Leberzellen reduziert. Durch ihre Hemmung kommt es zu einer Zunahme der LDL-Rezeptoren, wodurch vermehrt LDL-Cholesterin aufgenommen und abgebaut werden kann.
PCSK9-Hemmer: Übersicht
PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9)-Hemmer sind indiziert zur Behandlung der Hypercholesterinämie und gemischten Dyslipidämie.
PCSK9-Hemmer werden subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarmbereich injiziert.
Das Enzym PCSK9 (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9) ist in der Leber am Abbau von LDL-Cholesterin-Rezeptoren beteiligt. Je weniger LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen vorhanden sind, umso weniger LDL-Cholesterin kann in die Zellen einwandern – und um so höher ist die Konzentration der LDL-Blutspiegelwerte. Durch die Hemmung von PCSK9, kommt es zu einer Zunahme von LDL-Rezeptoren, wodurch die Aufnahme der Lipide in die Leberzellen ansteigt und folglich die LDL-Konzentration im Blut abnimmt.
Inclisiran (Leqvio®) ist eine siRNA (engl. small interfering RNA), die an N-Acetylgalactosamin-Kohlenhydrate gekoppelt ist. Diese Kohlenhydrate binden an in der Leber reichlich exprimierte Asialoglycoproteinrezeptoren, was zur Aufnahme in die Hepatozyten führt. siRNA stört die Expression spezifischer Gene mit komplementären Nukleotidsequenzen, indem sie den Abbau der mRNA nach der Transkription beeinflusst und so die Translation verhindert. Im Zytoplasma der Leberzellen bindet Inclisiran an den RNA-induced silencing complex (RISC-Komplex), der mRNA, die für die Transkription von PCSK9 notwendig ist. Durch diese Bindung wird der PCSK9-vermittelte Abbau der LDL-Rezeptoren gehemmt und es kommt zu einer deutlichen Verringerung der LDL-C-Spiegel.
Die zwei derzeit zugelassenen Antikörper Evolocumab (Repatha®) und Alirocumab (Praluent®) gegen PCSK9 sind vollständig humane IgG-Subtypen, die mit einer ungefähren 1:1-Stöchiometrie an zirkulierendes PCSK9 binden und dessen Bindung an den LDL-Rezeptor verhindern, wodurch ein PCSK9-Mangelzustand entsteht, der zu einer enormen Akkumulation von LDL-Rezeptoren auf der Membran von Hepatozyten führt.
Die empfohlene Dosierung von Inclisiran beträgt 284 mg als einzelne subkutane Injektion zu Behandlungsbeginn, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate.
Für Evolocumab wird eine Dosis von entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal monatlich empfohlen; beide Dosen sind klinisch gleichwertig.
Die empfohlene Anfangsdosis für Alirocumab beträgt 75 mg subkutan einmal alle zwei Wochen. Patienten, bei denen eine stärkere LDL-C-Senkung erforderlich ist (> 60%), können mit einer
subkutanen Injektion von 150 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen (monatlich) beginnen.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von PCSK9-Hemmern sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Myalgie, Arthralgie gefolgt von neurokongnitiven Störungen wie Gedächtnisstörungen und Konzentrationsstörung.
Da es sich um biologische Arzneimittel handelt, werden keine pharmakokinetischen Effekte auf andere Arzneimittel und keine Wirkung auf das Cytochrom-P450-Enzymsystem erwartet.
PCSK9-Inhibitor dürfen bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff nicht angewendet werden.
Zur Behandlung der Hypercholsterinämie und gemischter Dyslipidämie sind verschiedene Präparate auf dem deutschen Markt verfügbar. Grundlage für die medikamentöse Therapie einer familiären Hypercholesterinämie bilden die Statine. Bei einer unzureichenden Cholesterinsenkung (wenn das LDL-Cholesterin >100 mg/dl bleibt) unter einer Monotherapie mit Statinen ist eine Kombination mit Ezetimib, einem Cholesterinresorptionshemmer und/oder einem Anionenaustauscher (z.B. Colesevelam, Colestyramin) möglich.
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