Hintergrund
Der Antragsteller Shionogi Limited, ein japanisches Pharmaunternehmen, reichte am 1. März 2017 einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für Rizmoic im Rahmen des zentralisierten Verfahrens ein. Die EMA/CHMP hat am 25. Juni 2015 die Eignung für das zentralisierte Verfahren vereinbart. Der Antragsteller beantragte die folgende Indikation: Behandlung von Opioid-induzierter Verstopfung (OIC) bei erwachsenen Patienten. Im Dezember 2018 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) die Zulassung von Rizmoic. Die EU-Kommission hat daraufhin Naldemedin im Februar 2019 zugelassen. Das Naltrexonderivat wird zum 15.05.2020 auf dem deutschen Markt verfügbar sein.
Was ist Rizmoic und wofür wird es angewendet?
Rizmoic mit dem Wirkstoff Naldemedin wird bei Erwachsenen angewendet zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation (z. B. durch Morphin, Oxycodon, Fentanyl, Tramadol, Codein, Hydromorphon, Methadon), die früher bereits mit einem Abführmittel behandelt wurden.
Wie wird Rizmoic angewendet?
Rizmoic ist in Form von Tabletten zur oralen Anwendung zugelassen.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Naldemedin beträgt 200 μg (eine Tablette) täglich. Das Arzneimittel kann mit oder ohne Abführmittel angewendet werden. Naldemedin kann zu jeder beliebigen Tageszeit eingenommen werden, doch wird empfohlen die Tablette immer zur gleichen Zeit anzuwenden.
Wie wirkt Rizmoic?
Naldemedin ist ein Derivat von Naltrexon und blockiert wie dieses Opioidrezeptoren der Typen μ, δ und κ. Während Naltrexon in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und daher zur Behandlung der Opioidabhängigkeit verwendet wird, führen die große hydrophile Seitenkette von Naldemedin und seine Affinität zu P-Glykoprotein zu vernachlässigbaren Konzentrationen im Zentralnervensystem, wenn empfohlene Dosen angewendet werden. Stattdessen wirkt es hauptsächlich auf μ-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt, wo es den Verstopfungs-induzierenden Wirkungen von Opioid-Medikamenten entgegenwirkt
Gegenanzeigen
Rizmoic darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
- Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion oder Perforation
- Patienten mit erhöhtem Risiko für eine wiederkehrende Obstruktion wegen der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation
Nebenwirkungen
Bei der Anwendung von Rizmoic kann es häufig (≥1/100, <1/10) zu folgenden Nebenwirkungen kommen:
- Durchfall
- Bauchschmerzen
- Übelkeit
- Erbrechen
Nach der Markteinführung wurden unter der Anwendung von Naldemedin Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet, darunter auch einige mit tödlichem Ausgang. Die Patienten hatten bereits ein erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Perforation (wie z.B. Divertikelerkrankung und maligne Grunderkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder Bauchfellmetastasen).
Wechselwirkungen
Naldemedin wird unter Beteiligung des Enzyms UGT1A3 durch CYP3A metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp). Es sind dementsprechend Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten CYP3A-Inhibitoren, - Induktoren, sowie mit starken P-gp-Inhibitoren möglich.
Warnhinweise
Die Zulassung von Rizmoic ist an Bedingungen geknüpft. Hierzu ist der CHMP unter Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsberichts zum PSUR (eriodic safety update report) für Naldemedin zu folgenden wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gelangt: „Fälle von gastrointestinaler Perforation, darunter auch einige mit tödlichem Verlauf, wurden nach der Markteinführung gemeldet. In diesen Fällen wurde Naldemedin bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine gastrointestinale Perforation angewendet. Naldemedin darf wegen der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation nicht bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion oder bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine wiederkehrende Obstruktion angewendet werden. Gastrointestinale Perforation wurde deshalb als neue Nebenwirkung mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ hinzugefügt. Die Packungsbeilage wurde entsprechend aktualisiert.“ Der CHMP stimmte den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC zu.
Studienlage
Die Zulassung von Naldemedin beruht auf Ergebnissen des COMPOSE-Programms (klinisches Studienprogramm der Phase 3), das bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 80 Jahren mit chronischer, nicht krebsbedingter Opioid-induzierter Obstipation durchgeführt wurde. COMPOSE-I und COMPOSE-II waren 12-wöchige randomisierte kontrollierte Doppelblindstudien, in denen die Verwendung von Naldemedin mit Placebo verglichen wurde. In beiden Studien erhielten die Patienten nach dem Zufallsprinzip über 12 Wochen einmal täglich entweder 0,2 mg Naldemedin oder Placebo. Ein Ansprechen war definiert über mindestens drei spontane Stuhlgänge pro Woche mit einer Zunahme von spontanem Stuhlgang in 9 der 12 Wochen. In COMPOSE-I und COMPOSE-II war der Anteil des Ansprechens in der Naldemedin-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Studien ähnlich, jedoch hatten Patienten in der Naldemedin-Gruppe geringfügig höhere Raten unerwünschter Ereignisse.
