Die Globale Initiative für Asthma (GINA) veröffentlicht jährlich aktualisierte, evidenzbasierte Empfehlungen zur Identifizierung, Beurteilung und Behandlung von schwer behandelbarem und schwerem Asthma bei Jugendlichen und Erwachsenen. Diese Richtlinien bieten Ärztinnen und Ärzten umfassende Ansätze zur individualisierten Behandlung und tragen dazu bei, die langfristige Versorgung und Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
Die GINA-Empfehlungen 2024 umfassen die folgenden Inhalte und Empfehlungen:
Differenzierung zwischen schwerem, schwer kontrollierbarem und unkontrolliertem Asthma
Die Leitlinie unterstreicht die Bedeutung einer umfassenden Diagnose, um schweres Asthma von schwer kontrollierbarem und unkontrolliertem Asthma zu unterscheiden.
Unkontrolliertes Asthma wird durch eines oder beide der folgenden Kriterien gekennzeichnet:
- Schlechte Symptomkontrolle: Häufige Symptome, erhöhter Gebrauch von Bedarfsmedikamenten (Reliever), durch Asthma eingeschränkte Aktivitäten oder nächtliches Erwachen aufgrund von Asthma.
- Häufige Exazerbationen: Zwei oder mehr Exazerbationen pro Jahr mit Bedarf an oralen Kortikosteroiden (OCS) oder mindestens eine schwere Exazerbation pro Jahr mit Krankenhausaufenthalt.
Schwer behandelbares Asthma liegt vor, wenn das Asthma trotz der Verordnung von mittelhoch- bis hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) zusammen mit einem zweiten Controller (meist ein langwirksamer Beta-2-Agonist) oder bei langfristiger OCS-Gabe unkontrolliert bleibt, oder wenn eine hochdosierte Behandlung notwendig ist, um eine gute Symptomkontrolle und eine Reduktion des Exazerbationsrisikos zu erreichen.
Schweres Asthma ist eine Untergruppe des schwer behandelbaren Asthmas. Es bleibt trotz der Einhaltung einer maximal optimierten hochdosierten ICS/LABA-Therapie sowie der Behandlung von beitragenden Faktoren unkontrolliert oder verschlechtert sich, sobald hochdosierte Behandlungen reduziert werden.
Erkennen von negativen Einflussfaktoren
Im Rahmen der Asthma-Therapie sollten behandelbare Faktoren, die zu unkontrollierten Symptomen, Exazerbationen oder einer schlechten Lebensqualität beitragen können, berücksichtigt werden. Dazu gehören:
- Fehlerhafte Inhalationstechnik: Bis zu 80% der Patienten zeigen Anwendungsfehler. Eine Überprüfung der Technik mithilfe einer Checkliste oder eines Videos ist empfehlenswert.
- Suboptimale Adhärenz: Bis zu 75% der Patienten halten die Therapie nicht konsequent ein. Elektronische Inhalatormessungen können dabei helfen, eine schlechte Adhärenz zu erkennen.
- Komorbiditäten: Begleiterkrankungen wie Angststörungen, Depressionen, Adipositas, gastroösophagealer Reflux (GERD) und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) können Symptome und Exazerbationen verstärken.
- Modifizierbare Risikofaktoren: Faktoren wie Rauchen, Allergene, Luftverschmutzung und bestimmte Medikamente erhöhen das Risiko für Exazerbationen.
- Übermäßige Anwendung von kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (SABA): Regelmäßiger oder übermäßiger Gebrauch kann zu einer abgeschwächten Wirkung und einem erhöhten Risiko für Notaufnahmen führen.
- Psychische und soziale Faktoren: Häufige psychische Belastungen wie Angst und Depression mindern die Lebensqualität und die Therapieadhärenz.
- Arzneimittel-Nebenwirkungen: Die langfristige Einnahme von OCS oder hochdosierten ICS kann die Lebensqualität beeinträchtigen und die Adhärenz negativ beeinflussen. Auch mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind zu berücksichtigen.
Überprüfung und Optimierung der Behandlung
Die Behandlung von Asthma sowie identifizierten Komorbiditäten und Risikofaktoren sollte regelmäßig überprüft und optimiert werden. Dabei ist sicherzustellen, dass ein personalisierter Asthma-Aktionsplan vorhanden und korrekt genutzt wird. Zur Optimierung der Asthmamedikation gehören die Auswahl eines geeigneten Inhalators, die Korrektur der Inhalationstechnik und die Förderung der Therapieadhärenz. ICS/Formoterol kann Exazerbationen reduzieren, ebenso der Wechsel zu ICS/Formoterol bei Bedarf. Zu den nicht medikamentösen Zusatztherapien zählen Rauchstopp, Bewegung, gesunde Ernährung, Gewichtsreduktion, Influenza-Impfung und Allergenkontrolle.
Komorbiditäten sind leitliniengerecht zu behandeln, wobei asthmaverschlechternde Arzneimittel zu vermeiden sind. Falls noch nicht getestet, können nicht biologische Zusatztherapien wie langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (LABA), langwirksame Muskarinantagonisten (LAMA) oder Leukotrienantagonisten (LTRA) zu ICS ergänzt werden (bei Montelukast neuropsychiatrische Nebenwirkungen achten). Kurzfristige Therapieversuche mit einer Hochdosis-ICS-LABA-Kombination (drei bis sechs Monate) können ebenfalls in Erwägung gezogen werden, falls noch nicht angewendet.
Therapie-Kontrolle nach ca. 3–6 Monaten
Das Ansprechen auf die Behandlung sollte nach drei bis sechs Monaten überprüft werden. Der Zeitpunkt hängt von der klinischen Dringlichkeit und den Therapieänderungen ab.
Ist das Asthma trotz optimierter Therapie weiterhin unkontrolliert?
- Ja: Wenn das Asthma trotz optimierter Behandlung unkontrolliert bleibt, liegt schwer behandelbares Asthma vor. In diesem Fall sollte eine Überweisung an einen Spezialisten oder an eine spezialisierte Klinik für schweres Asthma erfolgen.
- Nein: Wenn das Asthma gut kontrolliert ist, kann eine schrittweise Reduzierung der Behandlung erwogen werden. Dies umfasst die Senkung oder das Absetzen von OCS (falls eingesetzt), Diagnostik bezüglich einer Nebenniereninsuffizienz, die Reduktion zusätzlicher Therapien und eine vorsichtige Senkung der ICS-Dosis, ohne ICS vollständig abzusetzen.
Bleibt das Asthma unkontrolliert, wenn die Behandlung reduziert wird?
- Ja: Wenn das Asthma durch eine Reduktion der Therapie unkontrollierbar wird oder es zu einer Exazerbation kommt, ist schwer behandelbares Asthma bestätigt. In diesem Fall sollte die vorherige Dosis wiederhergestellt und eine Überweisung an einen Spezialisten oder eine spezialisierte Klinik erwogen werden.
- Nein: Bei gut kontrollierten Symptomen und ohne Exazerbationen trotz schrittweiser Reduktion der Behandlung liegt kein schwer behandelbares Asthma vor. Die Behandlung kann in diesem Fall weiter optimiert werden.
Weitere Untersuchungen
Die Beurteilung von schweren Asthma-Phänotypen und die weiterführende Behandlung sollten durch einen Spezialisten erfolgen, vorzugsweise in einer interdisziplinären Klinik für schweres Asthma. Zu den möglichen Untersuchungen, abhängig vom klinischen Verdacht, gehören:
- Bluttests: Blutbild, CRP, IgG, IgA, IgM, IgE, Aspergillus-Präzipitine
- Allergietests: Hautpricktest oder spezifisches IgE
- Pulmonale Untersuchungen: Diffusionskapazität der Lunge (DLCO oder TLCO), Röntgen-Thorax oder CT
- Knochendichtemessung: aufgrund des Osteoporose-Risikos bei OCS/hochdosierten ICS
- Weitere Tests: Antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper (ANCA), Computertomografie (CT) der Nasennebenhöhlen, natriuretisches Peptid Typ B (BNP), Echokardiogramm
Bei einem Eosinophilenwert von >2300/µl empfiehlt die GINA-Leitlinie, nicht asthmatische Ursachen wie parasitäre Infektionen (z.B. Strongyloides) auszuschließen und gegebenenfalls zu behandeln. Bei Hypereosinophilie (Eosinophile ≥1500/µl) sollte an eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) gedacht werden.
Bei schweren Exazerbationen wird auf das Hinzuziehen unterstützender Dienste verwiesen, beispielsweise psychologische Hilfe bei Angststörungen oder Depressionen. Zudem kann die Teilnahme an Studien hilfreich sein, um die Mechanismen von schwerem Asthma besser zu verstehen und Behandlungen zu vergleichen.
Beurteilung des Asthma-Phänotyps
Ein zentraler Schritt in der Behandlung von schwerem Asthma ist die Bestimmung des Asthma-Phänotyps, insbesondere zur Unterscheidung zwischen Typ-2-High- und Typ-2-Low-Inflammation. Diese Phänotypisierung unter hochdosierten ICS ist relevant, da die meisten Studien zur Wirksamkeit von Typ-2-zielgerichteten Biologika an Patienten mit einer solchen Therapie durchgeführt wurden. Zudem ist es wichtig, behandelbare Probleme wie Adhärenz oder Inhalationstechnik zu berücksichtigen, da diese unkontrollierte Typ-2-Entzündungen begünstigen können.
Die Typ-2-Inflammation, die bei den meisten Patienten mit schwerem Asthma vorliegt, ist durch Zytokine wie IL-4, IL-5 und IL-13 aus dem adaptiven Immunsystem sowie IL-33, IL-25 und TSLP aus dem angeborenen Immunsystem gekennzeichnet. Sie führt häufig zu erhöhten Eosinophilen-Konzentrationen und FeNO-Werten (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid), oft begleitet von Atopie und erhöhtem IgE.
Die Nicht-Typ-2-Inflammation ist durch erhöhte Neutrophilen-Konzentration im Blut gekennzeichnet.
Ein refraktärer Typ-2-Phänotyp könnte vorliegen, wenn trotz hochdosierter ICS oder täglicher OCS erhöhte Eosinophilespiegel (≥150/µl), erhöhte FeNO-Werte (≥20 ppb), eine Sputum-Eosinophile (≥2%) oder ein allergengetriebenes Asthma bestehen.
Auch bei Patienten, die regelmäßig OCS benötigen, kann eine zugrunde liegende Typ-2-Inflammation vorliegen. Allerdings können OCS die Typ-2-Entzündungsmarker unterdrücken, weshalb Tests idealerweise vor Beginn oder nach einer Pause der OCS durchgeführt werden sollten.
Behandlungsoptionen bei fehlender Typ-2-Inflammation
Bei Patienten ohne Typ-2-Inflammation sollten zunächst mögliche Ursachen für die Symptome überprüft werden, einschließlich der Inhalationstechnik, Adhärenz, Komorbiditäten, Arzneimittel-Nebenwirkungen und Expositionen wie Tabakrauch, Luftverschmutzung oder Allergene. Zusätzliche diagnostische Untersuchungen wie Sputuminduktion oder hochauflösende CT helfen dabei, andere Diagnosen auszuschließen.
Falls noch nicht ausprobiert, könnten LAMA, niedrig dosiertes Azithromycin oder Dupilumab (Anti-IL4Ra) in Betracht gezogen werden. Als letzte Option beschreibt die Leitlinie die Erwägung von niedrig dosierten OCS unter alternierender Tagesbehandlung. Eine bronchiale Thermoplastie ist möglich, jedoch mit begrenzter Evidenz. Ineffektive Zusatztherapien sollten abgesetzt und die Behandlung weiter optimiert werden.
Nicht biologische Optionen bei Hinweisen auf Typ-2-Inflammation
Bei erhöhten Typ-2-Biomarkern trotz hochdosierter ICS-Therapie sollten zunächst nicht biologische Optionen in Betracht gezogen werden. Zusätzlich ist die Adhärenz zu überprüfen. Bei unzureichender Adhärenz sollte die ICS-Dosis für drei bis sechs Monate erhöht werden.
Zusatzbehandlungen wie LTRA und Aspirin-Desensibilisierung bei Analgetika-Asthma-Syndrom (AERD), OCS und Antimykotika bei allergischer bronchopulmonaler Aspergillose (ABPA), oder intranasale Kortikosteroide bei chronischer Rhinosinusitis können erwogen werden. Für Patienten mit begleitender atopischer Dermatitis sind topische Steroide eine Option. Eine Allergenimmuntherapie empfiehlt die GINA-Leitlinie nur bei gut kontrolliertem Asthma und unter fachgerechter Anwendung.
Strategien, wenn Typ-2-zielgerichtete biologische Therapien nicht verfügbar sind
Wenn Typ-2-zielgerichtete biologische Therapien nicht verfügbar oder finanziell nicht erschwinglich sind, sollte zunächst eine höhere Dosis von ICS-LABA in Erwägung gezogen werden, sofern diese noch nicht eingesetzt wurde. Alternativ können andere Zusatztherapien wie LAMA, LTRA oder niedrig dosiertes Azithromycin ausprobiert werden. Als letzte Option kann eine niedrige Dosis OCS in Betracht gezogen werden, jedoch mit Strategien zur Minimierung von Nebenwirkungen.
Unwirksame Zusatztherapien sollten abgesetzt werden. Zudem betont die Leitlinie, die Behandlung kontinuierlich zu optimieren.
Additive biologische Therapien für Typ-2-Asthma
Falls verfügbar und bezahlbar, sollte eine zusätzliche Typ-2-gerichtete Biologika-Therapie für Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz Behandlung mit mindestens hochdosiertem ICS-LABA weiterhin Exazerbationen und/oder eine schlechte Symptomkontrolle aufweisen und bei denen allergische oder eosinophile Biomarker vorliegen oder eine Langzeit-OCS-Therapie erforderlich ist.
Außerdem sollte abgewogen werden, ob zunächst Anti-IgE, Anti-IL5/5Ra, Anti-IL4Ra oder Anti-TSLP eingesetzt werden.
Add-on Anti-IgE für schweres allergisches Asthma
Omalizumab ist eine zugelassene Therapie für schweres allergisches Asthma, die für Personen ab 26 Jahren empfohlen wird. Es wird alle zwei bis vier Wochen als subkutane Injektion verabreicht, wobei die Dosis auf Gewicht und Serum-IgE basiert. Zusätzlich kann Omalizumab bei Nasenpolypen und chronischer spontaner Urtikaria eingesetzt werden.
Studien zeigen, dass Omalizumab die Anzahl schwerer Exazerbationen um 44% reduziert und die Lebensqualität verbessert. Verbesserungen in der Symptomkontrolle und Lungenfunktion waren ebenfalls statistisch signifikant, jedoch weniger klinisch relevant.
Mögliche Prädiktoren für eine gute Reaktion auf Omalizumab umfassen höhere Blut-Eosinophilen-Konzentrationen oder einen erhöhten FeNO-Wert sowie Asthma mit frühem Beginn in der Kindheit und eine klinische Historie, die auf allergeninduzierte Symptome hindeutet. Die empfohlene anfängliche Testdauer für Omalizumab beträgt mindestens vier Monate.
Add-on Anti-IL5 oder Anti-IL5Ra für schweres eosinophiles Asthma
Mepolizumab und Benralizumab sind zugelassene Add-on-Therapien für schweres eosinophiles Asthma bei Patienten im Alter von zwölf bis 21 Jahren. Mepolizumab wird alle vier Wochen als subkutane Injektion verabreicht, während Benralizumab in den ersten drei Dosen alle vier Wochen und danach alle acht Wochen injiziert wird.
Zulassungskriterien umfassen häufig mehr als eine schwere Exazerbation im letzten Jahr und erhöhte Blut-Eosinophile (z. B. ≥150/µl). Meta-Analysen zeigen eine 47–54%ige Reduktion der Exazerbationen. Mepolizumab verbessert die Lebensqualität signifikant, und alle Therapien reduzieren Blut-Eosinophile, wobei Benralizumab dies nahezu vollständig tut. Die Ergebnisse sind unabhängig vom allergischen Phänotyp.
Prädiktoren für eine gute Reaktion auf die Therapie sind höhere Blut-Eosinophilenwerte und häufige Exazerbationen. GINA empfiehlt eine Testdauer von mindestens vier Monaten.
Add-on Anti-IL4Ra für schweres eosinophiles/Typ-2-Asthma oder Patienten, die eine langfristige OCS-Behandlung benötigen
Dupilumab (Anti-IL4Ra) ist eine Zusatzbehandlung für schweres eosinophiles/Typ-2-Asthma oder Patienten, die eine langfristige OCS-Behandlung benötigen. Ab einem Alter von zwölf Jahren wird es in Dosierungen von 200 mg oder 300 mg subkutan verabreicht, bei Kindern zwischen sechs und elf Jahren wird die Dosis nach Gewicht angepasst.
Dupilumab ist für Patienten mit mehr als einer schweren Exazerbation im letzten Jahr und Typ-2-Biomarkern (z. B. Eosinophile ≥150 Zellen/µl oder FeNO ≥25 ppb) oder langfristigem OCS-Bedarf geeignet. In Studien reduzierte Dupilumab schwere Exazerbationen um 56%, verbesserte die Lebensqualität und Lungenfunktion und senkte die OCS-Dosis bei OCS-abhängigem Asthma um 50%. Zudem zeigte es positive Ergebnisse bei Kindern und Patienten mit Nasenpolypen.
Prädiktoren für eine gute Antwort auf Dupilumab sind hohe Blut-Eosinophile-Konzentrationen und FeNO-Werte. Dupilumab sollte nicht bei Patienten mit Eosinophilen >1.500/µl angewendet werden. Die Leitlinie empfiehlt eine anfängliche Behandlungsdauer von mindestens vier Monaten.
Add-on Anti-TSLP bei schwerem Asthma
Tezepelumab (Anti-TSLP) ist eine Zusatzbehandlung für schweres Asthma bei Kindern ab zwölf Jahren und wird alle vier Wochen mit 210 mg subkutan verabreicht. Es ist für Personen mit schweren Exazerbationen im letzten Jahr geeignet und kann auch ohne erhöhte Typ-2-Biomarker in Betracht gezogen werden.
In Studien reduzierte Tezepelumab schwere Exazerbationen um 30–70% und verbesserte Lebensqualität, Lungenfunktion und Symptomkontrolle, unabhängig vom allergischen Status. Höhere Blut-Eosinophile-Konzentrationen und FeNO-Werte korrelierten mit besseren Ergebnissen. Bei Patienten, die eine langfristige OCS-Therapie erhielten, führte Anti-TSLP jedoch nicht zu einer Reduktion der OCS-Dosis.
Die anfängliche Behandlungsdauer sollte mindestens vier Monaten betragen.
Laufende Behandlung von schwerem Asthma überwachen
Die laufende Behandlung von schwerem Asthma sollte regelmäßig alle drei bis sechs Monate überprüft werden. Berücksichtigt werden sollten insbesondere Exazerbationen, Symptomkontrolle, Lungenfunktion, Nebenwirkungen, Behandlungsintensität (einschließlich OCS-Dosis) und die Zufriedenheit des Patienten.
Bei gutem Ansprechen auf Typ-2-zielgerichtete Therapien empfiehlt die Leitlinie, die Notwendigkeit der Medikation alle drei bis sechs Monate neu zu bewerten und die OCS-Dosis zu reduzieren, wobei die Asthma-Stabilität nach jeder Anpassung überprüft werden muss. Bei biologischen Therapien ist die Überlegung, die Behandlung zu stoppen, erst nach mindestens zwölf Monaten ratsam, sofern das Asthma weiterhin gut kontrolliert ist.
Wenn keine zufriedenstellende Reaktion auf die Behandlung erfolgt, sollte die biologische Therapie beendet und nach möglichen Ursachen wie Diagnosefehler, Inhalationstechnik oder Komorbiditäten gesucht werden. Weitere Untersuchungen wie hochauflösende CT-Scans oder induziertes Sputum zur Bestätigung des entzündlichen Phänotyps können hilfreich sein.
Praktische Umsetzung und Zukunftsperspektiven
Für die klinische Praxis bietet die GINA-Leitlinie 2024 anwendungsorientierte Handlungsempfehlungen, die auf den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen basieren. Besonders betont wird die Bedeutung eines erfahrenen, interdisziplinären Behandlungsteams. Sie unterstützt Ärzte dabei, die genaue Diagnose und bestmögliche Behandlung schwerer Asthmaformen zu gewährleisten.
