PD-L1-Inhibitoren sind eine Klasse von IgG-Antikörpern, die gegen das Transmembranprotein Programmed death-ligand 1 gerichtet sind. Durch Hemmung dieses Oberflächenproteins auf zytotoxischen T-Zellen wird eine verstärkte Immunantwort gegenüber dem Tumorgewebe hervorgerufen.
PD-L1-Inhibitoren: Übersicht
PD-L1-Inhibitoren werden zur Behandlung folgender Erkrankungen eingesetzt:
T-Zell-Rezeptoren und die nachgeschalteten Signalkaskaden spielen eine zentrale immunologische Rolle, da sie die Aktivierung von Effektorfunktionen ermöglichen. Um eine überschießende Immunantwort zu vermeiden, werden diese Signalkaskaden unter anderem durch den PD-1-Oberflächenrezeptor reguliert, der auf T-Zellen exprimiert wird.
PD-L1-Inhibitoren sind monoklonale Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper, die gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet sind. Sie binden an PD-L1 und hemmen die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 und B7.1. Hierdurch wird die hemmende Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+ T-Zellen aufgehoben. Die gegen den Tumor gerichtete T-Zell-Antwort wird wiederhergestellt.
Avelumumab induziert mittels antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität zudem eine direkte Tumorzelllyse, die durch Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) vermittelt ist.
Avelumab verteilt sich im systemischen Kreislauf und in geringem Umfang im Extrazellularraum. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist gering und wurde in klinischen Studien mit 4,72 L gemessen. Avelumab bindet nicht spezifisch an Plasmaproteine.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei der empfohlenen Dosis 6,1 Tage. Die systemische Gesamtclearance nimmt mit zunehmendem Körpergewicht zu.
Im Dosisbereich 1 mg/kg bis 20 mg/kg nahm die Exposition von Atezolizumab in klinischen Studien disproportional zu. Der Steady-State wird bei wiederholter Gabe nach 6-9 Wochen (entsprechend 2 bis 3 Zyklen) erreicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 27 Tage.
Bei Dosierungen < 3 mg/kg Körpergewicht zeigte sich in Studien eine überproportionale Zunahme der Exposition, dies weist auf eine nichtlinearen Pharmakokinetik hin. Bei Dosierungen ≥ 3 mg/kg Körpergewicht wurde eine dosisproportionale lineare Pharmakokinetik beobachtet. Der Steady-State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht.
Die terminale Halbwertzeit betrug etwa 18 Tage. Die Ausscheidung von Durvalumab erfolgt entweder durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
Atezolizumab:
Durvalumab:
Aufgrund der immunstimulierenden Wirkung kann es zu überschießenden Reaktionen des Immunsystems kommen.
Insbesondere können sich kutane und gastrointestinale Nebenwirkungen zeigen:
Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht zu erwarten, da PD-L1-Inhibitoren als Antikörper hauptsächlich über katabole Stoffwechselvorgänge eliminiert werden. Jedoch sollte die gleichzeitige Anwendung systemischer Kortikosteroide vermieden werden, um eine Verminderung der Wirksamkeit der PD-L1-Inhibitoren zu vermeiden.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Antikörper oder andere Bestandteile der Formulierung dürfen PD-L1-Inhibitoren nicht gegeben werden.
Die alternativen Behandlungsmöglichkeiten richten sich nach der Erkrankung, dem Erkrankungsstadium sowie patientenindividuellen Gegebenheiten.
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Dr. Isabelle Viktoria Maucher, Created with Biorender
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