Neueinführung Antibiotikum Fetcroja

Was ist Fetcroja und wofür wird es angewendet?

Fetcroja von Shionogi & Co. mit dem Wirkstoff Cefiderocol ist ein Antibiotikum mit starker In-vitro-Aktivität gegen ein breites Spektrum gramnegativer Krankheitserreger. Das Cephalosporin wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger, wenn nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Wie wird Fetcroja angewendet?

Fetcroja wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben.

Dosierung

Bei normaler Nierenfunktion (CrCL ≥90 bis <120ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 2 g Cefiderocol alle 8 Stunden.

Wie wirkt Fetcroja?

Das Cephalosporin Cefiderocol enthält am β-Lactam-Ring ein spezielles Strukturelement, welches Siderophor (Eisenträger) bezeichnet wird und das Antibiotikum bei Resistenzen wertvoll macht. Siderophore sind kleine, eisenchelatisierende Verbindungen (Eisenfänger), die von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen sekretiert werden und hauptsächlich dazu dienen, Eisen durch Zellmembranen zu transportieren.

Diese Tatsache macht sich Cefiderocol zu Nutze und bindet über seine Siderophor-Seitenkette an extrazelluläres freies Eisen, was dann einen aktiven Transport über Siderophor-Aufnahmesysteme in den periplasmatischen Raum von gramnegativen Bakterien ermöglicht.

Nach der Aufnahme bindet Cefiderocol an Penicillin-bindende Proteine und hemmt die Peptidoglycan-Synthese in der bakteriellen Zellwand, was zur Lyse und zum Tod der Zelle führt.

Gegenanzeigen

Fetcroja darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Überempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika
• Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Arten von Betalactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme)

Nebenwirkungen

Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen unter Fetcroja sind:

• Diarrhö (8,2%)
• Erbrechen (3,6%)
• Übelkeit (3,3%)
• Husten (2%)

Es liegen Berichte über Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö nach Anwendung von Cefiderocol vor. Der Schweregrad der Erkrankung kann von leichter Diarrhö bis hin zu einer tödlich verlaufenden Colitis reichen.

Wechselwirkungen

• Cefiderocol induziert in vitro CYP3A4. Daher kann die Metabolisierung von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 sind, zunehmen, wodurch die systemischen Konzentrationen dieser Arzneimittel abnehmen können.
• Wenn Cefiderocol zusammen mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, sind die Patienten auf eine verminderte Wirkung des begleitend angewendeten Arzneimittels zu überwachen.
• Da die in vitro beobachtete induzierende Wirkung von Cefiderocol auf CYP3A4 durch PXR vermittelt wird, können auch andere durch PXR induzierbare Proteine, wie z.B. die CYP2C-Familie und PgP, induziert werden. Die klinische Relevanz einer derartigen Induktion ist nicht bekannt. Daher sind die Patienten bei Anwendung von Cefiderocol zusammen mit Substraten der CYP2C-Familie oder PgP-Substraten auf eine verminderte Wirkung des begleitend angewendeten Arzneimittels zu überwachen.
• Auf Grundlage von In-vitro-Studien und einer klinischen Untersuchung der Phase I werden keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Cefiderocol und Substraten oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder intestinalen, renalen oder hepatischen Arzneistofftransportern erwartet.

Studienlage

Die Zulassung von Fetcrja basiert auf Daten von den drei klinischen Studien

• APEKS-NP (NCT03032380)
• APEKS-cUTI (NCT02321800)
• CREDIBLE-CR (NCT02714595)

APEKS-NP

Die Studie APEKS-NP untersuchte die Wirksamkeit von Cefiderocol bei der Behandlung von nosokomialer Pneumonie durch gramnegative Krankheitserreger an 148 Teilnehmern gegenüber Meropenem an 152 Probanden. Die Gesamtmortalität am Tag 14 betrug 12,4% mit Cefiderocol (18 Patienten von 145) und 11,6% mit Meropenem. Bei 130 (88%) von 148 Teilnehmern in der Cefiderocol-Gruppe und 129 (86%) von 150 in der Meropenem-Gruppe wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse berichtet. Das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis war eine Harnwegsinfektion in der Cefiderocol-Gruppe (23 Patienten [16%] von 148) und eine Hypokaliämie in der Meropenem-Gruppe (23 Patienten [15%] von 150). Zwei Teilnehmer (1%) von 148 in der Cefiderocol-Gruppe und zwei (1%) von 150 in der Meropenem-Gruppe brachen die Studie wegen arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse ab. Cefiderocol war somit hochdosiertem Meropenem in Bezug auf die Gesamtmortalität am 14. Tag bei Patienten mit gramnegativer nosokomialer Pneumonie bei ähnlicher Verträglichkeit nicht unterlegen.

APEKS-cUTI

In der Studie APEKS-cUTI an der 452 Erwachsene mit komplizierter Harnwegsinfektion teilnahmen, wurden 73% der mit Fetcroja behandelten Patienten geheilt (auf der Grundlage fehlender Symptome und Tests auf Bakterien im Urin), verglichen mit 55 % der Patienten, die mit einer Kombination aus Imipenem und Cilastatin behandelt wurden.

CREDIBLE-CR

An der randomisierten, offenen klinischen Studie CREDIBLE-CR nahmen 152 Erwachsene mit verschiedenen schweren Infektionen teil, die durch Bakterien verursacht wurden, die resistent gegen Carbapeneme waren. Bei Lungeninfektionen wurden 50% der mit Fetcroja behandelten Patienten geheilt, im Vergleich zu 53% der Patienten, die die beste alternative Behandlung erhielten.

Bei Blutbahninfektionen lagen diese Werte bei 44% bzw. 43%.

Bei komplizierten Harnwegsinfektionen wurden bei 53% der mit Fetcroja behandelten Patienten im Urin keine krankheitserregenden Bakterien mehr festgestellt, verglichen mit 20% der Patienten, die die beste alternative Behandlung erhielten.

Gesamtmortalität bei Patienten mit Infektionen durch Carbapenem-resistente gramnegative Bakterien

Insgesamt wurde bei den mit Cefiderocol behandelten Patienten eine höhere Gesamtmortalitätsrate festgestellt als bei Patienten, die die beste verfügbare Therapie (BAT, Best Available Therapy) erhielten.

• Die höhere Gesamtmortalitätsrate unter Cefiderocol an Tag 28 betraf Patienten, die wegen nosokomialer Pneumonie, Bakteriämie und/oder Sepsis behandelt wurden [25/101 (24,8%) vs. 9/49 (18,4%) unter BAT; Differenz zwischen den Behandlungen: 6,4%;95%-KI (-8,6; 19,2)].
• Die höhere Gesamtmortalität bei den mit Cefiderocol behandelten Patienten war bis zum Ende der Studie zu beobachten [34/101 (33,7%) vs. 9/49 (18,4%) unter BAT;
• Differenz zwischen den Behandlungen: 15,3%;95%-KI (-0,2; 28,6)].
• Die Ursache der höheren Mortalität konnte nicht festgestellt werden. In der Cefiderocol-Gruppe bestand ein Zusammenhang zwischen der Mortalität und einer Infektion mit Acinetobacter spp. Diese Spezies waren für die meisten Infektionen durch nichtfermentierende Bakterien (Nonfermenter) verantwortlich. Demgegenüber war die Mortalität unter Cefiderocol bei Infektionen durch andere Nonfermenter nicht höher als unter der BAT.