Die generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP) ist eine seltene, schwere Hauterkrankung mit schubweisem Verlauf. Sie äußert sich durch sterile Pusteln auf entzündeter Haut, kann mit Fieber einhergehen und ist potenziell lebensbedrohlich.
Die generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP) ist eine seltene, schwere und potenziell lebensbedrohliche Hauterkrankung, verursacht durch autoinflammatorische Prozesse mit ausgeprägter neutrophiler Infiltration. Sie wurde erstmals 1909 von von Zumbusch beschrieben und gilt als besondere Variante der pustulösen Psoriasis.
Nach der Definition des European Rare and Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN) ist die GPP charakterisiert durch flächige, entzündlich gerötete Hautareale, auf denen sich sterile, makroskopisch sichtbare Pusteln bilden. Diese können entweder persistierend über mehr als drei Monate bestehen oder in wiederkehrenden Schüben mit mindestens zwei Episoden auftreten.
Ein akuter GPP-Schub ist typischerweise mit einer deutlichen Verschlechterung des Hautbildes sowie systemischen Symptomen wie Schmerzen, Fieber oder einem reduzierten Allgemeinzustand verbunden. Die Erkrankung kann sowohl bei Patienten mit vorbestehender Psoriasis vulgaris als auch unabhängig davon auftreten.
Epidemiologie
Die Epidemiologie der generalisierten pustulösen Psoriasis ist bislang nur unzureichend erfasst. Vorhandene Daten deuten auf eine deutliche ethnische Variabilität hin. Während in Japan eine Prävalenz von etwa 7,46 Fällen pro Million Einwohner berichtet wurde, lag diese in Frankreich deutlich niedriger bei rund 1,76 Fällen pro Million. Deutlich höhere Zahlen wurden in Südkorea mit 88 bis 124 Fällen pro Million zwischen 2011 und 2015 verzeichnet. Für Deutschland existieren keine verlässlichen Erhebungen. Eine Schätzung auf Basis stationärer Fälle im Jahr 2019 ergab eine angenommene Prävalenz von etwa 23,7 pro Million, wobei diese Zahl vorsichtig zu interpretieren ist, da die GPP häufig unerkannt bleibt und diagnostisch herausfordernd ist.
Insgesamt gilt GPP als sehr seltene Form der Psoriasis. Etwa 80 % aller Psoriasisfälle entfallen auf die Psoriasis vulgaris, 20 % den pustulösen Formen und nur etwa 2 % dem GPP-Subtyp. Dabei sind Frauen häufiger betroffen. Der Erkrankungsbeginn liegt meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr, allerdings sind auch Fälle im Kindesalter dokumentiert.
Pathogenese
Die generalisierte pustulöse Psoriasis stellt eine eigenständige autoinflammatorische Erkrankung dar, die unabhängig oder im Zusammenhang mit Psoriasis vulgaris auftreten kann. Auslöser sind häufig Infektionen (z. B. EBV), Medikamente (wie Betablockern, Antimalariamitteln, oralen Kontrazeptiva, Terbinafin und Lithium), hormonelle Faktoren (z. B. Schwangerschaft), starke UV-Exposition sowie das abrupte Absetzen von Glukokortikoiden. Auch pustulöse paradoxe Reaktionen unter Biologika wurden beschrieben.
Genetisch sind Mutationen im IL36RN-Gen, das für einen IL-36-Rezeptor-Antagonisten kodiert, entscheidend. Ein Funktionsverlust dieses Gens begünstigt eine unkontrollierte Aktivierung proinflammatorischer Interleukine (IL-36α, β, γ), welche zu einer Aktivierung des MAPK- sowie NF-κB-Signalweges und weiterer proinflammatorischer Zytokine führen. Dadurch kommt es zur exzessiven Entzündungsreaktion mit erhöhter IL-8-Sekretion und einer ausgeprägten neutrophilen Infiltration der Haut. Die Aktivierung des pro-IL-36γ durch neutrophile Proteasen stört zusätzlich die epidermale Differenzierung, was Pustelbildung und Schuppung begünstigt. Weitere seltene Varianten betreffen die Gene CARD14, AP1S3, MPO und SERPINA3. IL36RN-Mutationen sind insbesondere mit einem frühen Krankheitsbeginn assoziiert.
Symptome
Die generalisierte pustulöse Psoriasis beginnt typischerweise sehr plötzlich, oft innerhalb weniger Stunden und unterscheidet sich dadurch deutlich von anderen Psoriasisformen. Charakteristisch ist das rasche Auftreten großflächiger entzündlicher Hautveränderungen mit zahlreichen schmerzhaften, juckenden und brennenden Pusteln, die sich über den gesamten Körper verteilen können. Die betroffene Haut erscheint stark gerötet, trocken, rissig und zeigt eine deutliche Schuppung. Häufig empfinden Betroffene ein intensives Brennen oder Spannungsschmerz. Zusätzlich zu den kutanen Symptomen kann es zu ausgeprägten systemischen Beschwerden kommen – darunter Fieber, Schüttelfrost und eine starke körperliche Erschöpfung, die häufig eine stationäre Behandlung notwendig machen. Der Krankheitsverlauf ist in der Regel schubförmig, wobei die akuten Phasen von symptomfreien Intervallen unterbrochen werden können. Da nicht alle Patienten alle Symptome entwickeln, variiert das klinische Bild stark. Unbehandelt kann ein schwerer GPP-Schub potenziell lebensbedrohlich werden.
Diagnostik
Die Diagnosestellung der GPP stellt eine klinische Herausforderung dar, da sie sich von anderen pustulösen Dermatosen oft nur schwer abgrenzen lässt. Obwohl das European Rare and Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN) Klassifikationskriterien vorgeschlagen hat, existieren bislang keine international standardisierten Leitlinien zur Diagnostik, zur Einteilung des Schweregrads oder zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung der GPP.
Die klinische Diagnose basiert primär auf dem typischen klinischen Erscheinungsbild. Laboruntersuchungen zeigen in der Regel eine deutlich erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (>40 mm/h), ein CRP über 50 mg/l sowie eine ausgeprägte Leukozytose (>12.000/μl) mit dominierender Neutrophilie (>80 %). In seltenen Fällen kann auch ein Hypoparathyreoidismus vorliegen.
Differentialdiagnostisch ist insbesondere die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) nach Medikamenteneinnahme oder Infekten zu berücksichtigen, die sich ebenfalls durch plötzlich auftretende sterile Pusteln äußert. Weitere relevante Differenzialdiagnosen umfassen die Psoriasis cum pustulatione, den IgA-Pemphigus sowie disseminierte Mykosen.
Therapie
Allgemeines
Die generalisierte pustulöse Psoriasis stellt aufgrund ihres potenziell lebensbedrohlichen Verlaufs eine dermatologische Notfallsituation dar, die eine rasche und interdisziplinäre Versorgung erfordert. Schwere Verläufe sollten auf spezialisierten Intensivstationen behandelt werden. Zu den ersten Maßnahmen zählen das sofortige Absetzen möglicher auslösender Medikamente, die Behandlung von Infekten sowie eine umfassende supportive Therapie, etwa Flüssigkeits- und Temperaturmanagement, Hygienemaßnahmen und Hautpflege.
Topische Therapie
In der akuten Phase kommen topische Glukokortikoide der Klasse IV zur schnellen Linderung zum Einsatz. Diese sollten jedoch aufgrund ihres ungünstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Profils nur kurzfristig verwendet werden, insbesondere als Überbrückung bis zum Wirkungseintritt systemischer Therapien. Für die längerfristige Anwendung oder bei leichteren Verläufen eignen sich Steroide mit günstigem therapeutischem Index wie Prednicarbat oder Mometasonfuroat. Eine großflächige Monotherapie sollte vermieden werden. In empfindlichen Arealen wie Gesicht oder Genitalbereich kann Tacrolimus (off-label) eine Alternative darstellen.
Physikalische Therapie
Bei Bedarf kann eine Psoralen-UVA (PUVA)-Lichttherapie zur Stabilisierung eingesetzt werden. Sie kann mit anderen systemischen Therapien kombiniert werden, wobei die gemeinsame Gabe mit Ciclosporin kontraindiziert ist.
Auch UVB-Lichttherapie stellt eine ergänzende Option dar, insbesondere bei unzureichendem Ansprechen auf systemische Therapien oder wenn eine solche vom Patienten abgelehnt wird.
In therapieresistenten Fällen kann eine Granulozyten-/Monozyten-Adsorptionsapherese (GMA) erwogen werden, um die inflammatorische Zelllast zu reduzieren.
Systemische Therapie
Systemische Glukokortikoide: Systemische Glukokortikoide sind in der Akutbehandlung eine Option zur Überbrückung, sollten jedoch nicht zur Dauertherapie verwendet werden, da ein abruptes Absetzen mit einem hohen Rückfallrisiko verbunden ist. Um die Wahrscheinlichkeit für Schübe nach dem Absetzen zu verringern sollte die Anwendung möglichst in Kombination mit anderen Systemtherapeutika oder UV-Lichttherapie erfolgen.
Alternativ reichen bei stabilen Patienten mit leichterem Verlauf auch topische Therapien zur Schubkontrolle aus.
Retinoide: Für die systemische Langzeittherapie werden Retinoide wie Acitretin empfohlen, allerdings nicht als Mittel erster Wahl bei schweren Schüben, da hier schneller wirksame Therapien vorzuziehen sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte Acitretin wegen seiner Teratogenität vermieden werden.
Immunsuppressiva: Ciclosporin und Methotrexat (MTX) gelten als Alternativen der zweiten Wahl, sowohl zur akuten Schubbehandlung als auch zeitlich begrenzt zur Erhaltungstherapie. MTX kann aufgrund seines bekannten Sicherheitsprofils gezielt eingesetzt werden.
Biologika
TNF-α-Inhibitoren
Infliximab (off label) gilt sowohl für den akuten Schub als auch zur Erhaltungstherapie als Mittel der ersten Wahl. Aufgrund seines schnellen Wirkungseintritts wird Infliximab i.v. besonders empfohlen. Bei stabil gutem Verlauf kann auf eine subkutane Gabe umgestellt werden.
Adalimumab (off label) wird bei akuten Schüben als zweite Wahl empfohlen, da es langsamer wirkt als Infliximab. In der Erhaltungstherapie ist Adalimumab hingegen ein Mittel der ersten Wahl. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 80 mg alle zwei Wochen oder 40 mg wöchentlich erhöht werden.
Certolizumab (off label) ist ein weiteres Mittel der ersten Wahl in der Erhaltungstherapie. Auch im akuten Schub kann es eingesetzt werden (zweite Wahl). Aufgrund seiner guten Verträglichkeit spielt es besonders bei schwangeren Patientinnen eine wichtige Rolle.
Etanercept (off label) wird ebenfalls als erste Wahl zur Erhaltungstherapie empfohlen und kann im akuten Schub als zweite Wahl eingesetzt werden.
Ustekinumab (off label) wird sowohl für die Therapie des Schubes als auch zur Erhaltung als zweite Wahl empfohlen.
IL-17- und IL-17R-Antagonisten
In Deutschland sind diese Wirkstoffe derzeit nicht für GPP zugelassen, sie werden jedoch in Japan aufgrund positiver Studienergebnisse eingesetzt.
Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab und Bimekizumab (alle off label) können jeweils sowohl zur Behandlung des akuten Schubes als auch zur Erhaltungstherapie empfohlen werden. Der Einsatz erfolgt individuell je nach Patientenprofil und Ansprechen.
IL-23-Antagonisten
Risankizumab und Guselkumab (beide off label) werden sowohl zur Akutbehandlung als auch zur Erhaltungstherapie empfohlen. Tildrakizumab (off label) kann in beiden Indikationen erwogen werden, obwohl die Evidenzlage hier schwächer ist.
IL-36-Rezeptor-Blocker
Spesolimab i.v. war bislang das einzige in Deutschland zugelassene Medikament speziell zur Behandlung des GPP-Schubs und wurde als Therapie der ersten Wahl empfohlen. Es zeigte ein rasches Ansprechen, wird jedoch inzwischen nicht mehr regulär auf dem deutschen Markt angeboten und kann nur über internationale Apotheken bezogen werden.
Spesolimab s.c. ist zur Erhaltungstherapie zugelassen und gilt aufgrund seiner Zulassung als Mittel der ersten Wahl, insbesondere zur Schubprophylaxe nach erfolgreicher Akuttherapie. Sollte die Verfügbarkeit von Spesolimab s.c. in Deutschland künftig eingeschränkt sein, wird empfohlen, den Bezug ebenfalls über internationale Apotheken zu klären.
Prognose
Die Prognose der generalisierten pustulösen Psoriasis ist stark vom Alter der Patienten, der Schwere des Schubs und der rechtzeitigen Therapie abhängig. Unbehandelt verläuft die Erkrankung typischerweise in akuten Schüben über Stunden bis Wochen. Besonders bei älteren Betroffenen kann ein Schub lebensbedrohlich sein. Eine japanische Studie aus 2022 ergab bei hospitalisierten GPP-Patienten eine Sterblichkeitsrate von 4,2 % (Miyachi H et al. 2022). Moderne Therapien haben die Prognose verbessert, erfordern jedoch eine schnelle und gezielte Behandlung.
Prophylaxe
Zur Prävention von Schüben bei generalisierter pustulöser Psoriasis ist es entscheidend, individuelle Auslöser wie Infekte, Medikamente oder Stress zu identifizieren und gezielt zu vermeiden sowie einen gesunden Lebensstil zu führen. Regelmäßige ärztliche Kontrolltermine fördern die Früherkennung und rechtzeitige Behandlung von Schüben. Darüber hinaus kann der Austausch mit anderen Betroffenen, z.B. in Selbsthilfegruppen, emotionale Unterstützung bieten und helfen, den Alltag mit der Erkrankung besser zu bewältigen.
