Neueinführung Mayzent bei Multipler Sklerose

Hintergrund

Mayzent ist eine Weiterentwicklung von Fingolimod (Gilenya) der Firma Novartis. Am 14. November 2019 verabschiedete der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) ein positives Gutachten mit einer Zulassungsempfehlung für Mayzent. Die Europäischen Kommission hat daraufhin die Zulassung erteilt.
Die Ausbietung erfolgt zum 15.02.2020.

Was ist Mayzent und wofür wird es angewendet?

Mayzent mit dem Wirkstoff Siponimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat (S1P) Rezeptor-Modulator und wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS). Die Krankheitsaktivität soll durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität nachgewiesen werden. Bis zu 80 Prozent der Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS) entwickeln im Laufe der Erkrankung eine SPMS.

Wie wird Mayzent angewendet?

Mayzent ist in Form von Filmtabletten zugelassen und zum Einnehmen bestimmt. Vor Behandlungsbeginn muss der CYP2C9-Metabolisierungsstatus des jeweiligen Patienten bestimmt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung richtet sich nach dem Genotyp des Patienten:

• Bei Patienten mit einem CYP2C9*3*3-Genotyp (langsame Metabolisierer, ungefähr 0,3 bis 0,4% der Bevölkerung) darf Siponimod nicht angewendet werden, da bei diesen Patienten die Anwendung von Siponimod zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln des Wirkstoffs führt.
• Bei Patienten mit einem CYP2C9*2*3- (1,4 bis 1,7% der Bevölkerung) oder -*1*3-Genotyp (9 bis 12% der Bevölkerung) beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (vier Tabletten zu 0,25 mg).
• Bei allen Patienten mit anderem CYP2C9-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Siponimod 2 mg

Das genaue Dosistitrationsschema kann der Fachinformation entnommen werden.

Wie wirkt Mayzent?

Siponimod ist ein Modulator des S1P-Rezeptors. Der Wirkstoff bindet selektiv an die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren S1P-Rezeptor 1 und S1P-Rezeptor 5. Siponimod wirkt als funktioneller Antagonist auf den S1P-Rezeptor 1 der Lymphozyten und verhindert so die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dies vermindert die Rezirkulation von T-Zellen in das ZNS und begrenzt dort die Entzündung. Nach Überwinden der Blut-Hirn-Schranke bindet Siponimod außerdem direkt an den S1P-Rezeptor 5 auf Oligodendrozyten sowie Astrozyten und wirkt dadurch im Hirngewebe schädlichen immunologischen Prozessen entgegen.

Gegenüber S1P-Modulatoren der ersten Generation zeichnet sich Siponimod durch eine erhöhte Rezeptorspezifität und günstigere pharmakokinetische Eigenschaften aus.

Gegenanzeigen

Mayzent darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnüsse, Soja oder einen der genannten sonstigen Bestandteile
• Immundefizienzsyndrom
• Anamnestisch bekannte Progressive Multifokale Leukenzephalopathie oder Kryptokokkenmeningitis
• Aktive maligne Erkrankungen
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz (die eine stationäre Behandlung erforderte) oder eine Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III/IV hatten
• Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3.Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen
• Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3*3-Genotyp; langsame Metabolisierer)
• Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Siponimod sind Kopfschmerzen (15%) und Hypertonie (12,6%).

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Mayzent zu beachten:

Aufgrund des Risikos für additive Wirkungen auf das Immunsystem, ist bei der Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien Vorsicht geboten.
Patienten sollten während der Therapieeinleitung mit Siponimod, wegen potenziell additiven Effekten auf die Herzfrequenz nicht gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln behandelt werden:

• Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), 
• QT-Intervall verlängernde Arzneimittel mit bekanntermaßen arrythmogenen Eigenschaften
• Calciumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem),
• Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken können (z. B. Ivabradin oder Digoxin)
• Attenuierten Lebendimpfstoffe können ein Infektionsrisiko beinhalten und sollten daher während der Behandlung mit Siponimod und bis zu 4 Wochen danach nicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod und mäßigen CYP2C9- und mäßigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren wird aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition nicht empfohlen.

CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren können zu einer Verringerung der Siponimid-Exposition führen.

Studienlage

Die Wirksamkeit von Siponimod wurde in der klinischen Phase-III-Studie (EXPAND) zur Beurteilung der einmal täglichen Gabe von 2 mg bei Patienten mit SPMS untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 2 mg Siponimod (n=1.105) oder Placebo (n=546).

Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war bei mit Siponimod behandelten Patienten mit Krankheitsaktivität signifikant verzögert, um 31% im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,53;0,91) und um 37% im Vergleich zu Placebo (HR 0,63; 95%-KI: 0,47;0,86).

Die ARR (bestätigte Schübe) war im Vergleich zu Placebo um 46% reduziert (ARR-Verhältnis 0,54; 95%-KI: 0,39;0,77).

Die relative Ratenreduktion der kumulativen Anzahl von Gd-verstärkenden T1-gewichteten Läsionen über 24 Monate betrug 85% (Ratenverhältnis 0,155; 95%-KI: 0,104;0,231) im Vergleich zu Placebo.

Die Unterschiede in der Veränderung des T2-Läsionsvolumens und im Prozentsatz der Veränderung des Gehirnvolumens (Durchschnitt über die Monate 12 und 24) im Vergleich zu Placebo betrugen -1163 mm³ (95%-KI: -1484, -843 mm³) beziehungsweise 0,141% (95%-KI: 0,020;0,261%).

In der Subgruppe der Patienten (n=827) ohne Anzeichen und Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7% bzw. 13%).

Laut der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft dmsg ist Siponimod, der erste Wirkstoff, der in einer Phase-III-Studie das Fortschreiten einer sekundär progredienten Multiplen Sklerose (MS) verlangsamen konnte.