Die Wirkstoffgruppe der Antiarrhythmika umfasst verschiedene Wirkstoffe, die zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) angewendet werden. Man unterteilt nach Vaughan Williams in Klasse IA-, IB-, IC-, II-,III- und IV-Antiyrrhythmika.
Antiarrhythmika werden angewendet zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien). Von Herzrhythmusstörungen wird gesprochen, wenn eine gestörte Frequenz der Herzschläge (zu schnell oder zu langsam) und/oder eine Unregelmäßigkeit der Herzschläge vorliegt.
Arrhythmien können klassifiziert werden als:
Supraventrikulär (atrial oder AV-juntional)
Ventrikulär
Antiarrhythmika können in fünf Hauptklassen der Vaughan-Williams-Klassifikation eingeteilt werden:
Wirkstoffe der Klasse I hemmen den Natriumkanal
Wirkstoffe der Klasse II sind Betablocker
Wirkstoffe der Klasse III beeinflussen den Kalium (K+)-Ausfluss
Wirkstoffe der Klasse IV beeinflussen die Calciumkanäle und den AV-Knoten
Wirkstoffe der Klasse V arbeiten mit anderen oder unbekannten Mechanismen
Im Hinblick auf die Behandlung von Vorhofflimmern werden die Klassen I und III zur Rhythmuskontrolle als medizinische Kardioversionsmittel verwendet, während die Klassen II und IV als Frequenzkontrollmittel verwendet werden.
Wirkmechanismus
Die Wirkung von Antiarrhythmika beruht v. a. auf der Blockade von Natrium-, Kalium-, L-Typ-Calciumkanälen und Beta-Rezeptoren. Einige Vertreter blockieren hierbei mehrere Targets gleichzeitig.
Zum Verständnis der einzelnen Wirkmechanismen spielt das Aktionspotenzial eine wichtige Rolle. Aktionspotenziale werden in den Schrittmacherzellen des Sinusknoten gebildet und breiten sich dann über das ganze Myokard aus. Im EKG entspricht die Dauer eines Aktionspotenzials der QT-Zeit.
Phase 0: Rasche Depolarisation, die durch den Einstrom von Natriumionen ausgelöst wird.
Phase 1: Kurze, unvollständige Repolarisation, bei der es zu einem vorübergehenden Auswärtsstrom von Kaliumionen kommt.
Phase 2: Plateauphase, in der Calciumionen, die für die elektromechanische Kopplung gebraucht werden in die Zelle einströmen.
Phase 3: Späte Repolarisation, bei der es zu einem Kaliumionen-Auswärtsstrom kommt.
Phase 4: Repolarisierenden Auswärtsströme sind größer als die depolarisierenden Einwärtsströme und das Ruhemembranpotenzial ist erreicht.
Antiarrhythmika der Klasse I
Klasse Ia:
Antiarrhythmika der Klasse Ia (Chinidin, Procainamid und Disopyramid) blockieren schnelle Natriumkanäle. Sie sind aufgrund ihrer verlängernden Wirkung auf das QTc-Intervall die am stärksten proarrhythmischen Natriumkanalblocker. Aufgrund ihres proarrhythmischen Potenzials ist ihre Anwendung begrenzt.
Chinidin wird bei ausgewählten Patienten mit Brugada-Syndrom als Alternative zur implantierbaren Kardioverter-Defibrillator-Platzierung (ICD) eingesetzt. Darüber hinaus kann die Behandlung mit Chinidin bei Patienten mit Short-QT-Syndrom und rezidivierenden ventrikulären Arrhythmien (VA) sinnvoll sein. Bei Patienten mit Short-QT-Syndrom, die sich einer ICD-Platzierung unterzogen haben, kann eine Therapie mit Chinidin die Anzahl der Schocks reduzieren.
Disopyramid wird immer noch gelegentlich bei hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angewendet, insbesondere in Kombination mit Betablockern oder Verapamil zur Behandlung von Symptomen wie Angina oder Dyspnoe bei Patienten mit obstruktiver Kardiomyopathie, die nicht auf Betablocker oder Verapamil allein ansprechen.
Procainamid kann als Mittel zur Demaskierung und Diagnose des Brugada-Syndroms bei Patienten mit Verdacht auf Brugada-Syndrom, aber ohne definitive Diagnose verwendet werden. Procainamid wird empfohlen zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White (WPW), bei denen Vorhofflimmern (AF) ohne hämodynamische Instabilität in Verbindung mit einem breiten QRS-Komplex oder mit einer schnellen vorerregten ventrikulären Reaktion auftritt. Der Wirkstoff kann auch eingesetzt werden um ventrikuläre Tachykardie und Arrhythmie zu beenden.
Klasse Ib:
Antiarrhythmika der Klasse Ib (Lidocain, Mexiletin) verursachen eine leichte Blockade der Natriumkanäle. Die Medikamente verkürzen das QTc-Intervall und werden nur für die Behandlung von ventrikulären Arrhythmien angewendetet, insbesondere nach Myokardinfarkt. Beim Long-QT-Syndrom verkürzt Mexiletin das QTc-Intervall und kann wiederkehrende Arrhythmien und wiederkehrende ICD-Arrhythmien reduzieren.
Klasse Ic:
Antiarrhythmika der Klasse Ic (Flecainid oder Propafenon) führen zu einer ausgeprägten Natriumblockade, haben aber keine Auswirkung auf das QT-Intervall. Die Medikamente sind sinnvoll für die Behandlung von Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung oder ischämische Herzkrankheit, die eine symptomatische supraventrikuläre Tachykardie (SVT) aufweisen und keine Kandidaten für eine Katheterablation sind. Darüber hinaus können Klasse Ic Antiarrhythmika auch für die pharmakologische Kardioversion von Vorhofflimmern eingesetzt werden.
Die Cardiac Arrhythmia Suppression Trials (CAST I und II) zeigten im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Sterblichkeit bei Patienten, die nach Myokardinfarkt mit Wirkstoffen der Klasse Ic (Flecainid, Encainid, Moricizin) behandelt wurden, wenn versucht wurde, die Häufigkeit vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen (PVCs) zu reduzieren. Die Implikationen dieser Studie sind, dass Klasse-Ic-Mittel Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nicht routinemäßig verschrieben werden. Diese Daten schließen im Wesentlichen die Mehrheit der ventrikulären Arrhythmien für die Behandlung mit Klasse-Ic-Antiarrhythmika aus.
Antiarrhythmika der Klasse II
Betablocker sind zur Frequenzkontrolle bei Patienten mit paroxysmalem, persistierendem oder permanentem Vorhofflimmern und Vorhofflattern indiziert. Orale Betablocker sind für die laufende Behandlung von Patienten mit symptomatischer supraventrikulärer Tachykardie geeignet. Aufgrund ihres hervorragenden Sicherheitsprofils und ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von ventrikulären Arrhythmien sind Betablocker häufig die antiarrhythmische Therapie der ersten Wahl. Die Therapie mit Betablockern ist mit einer Verringerung unerwünschter kardialer Ereignisse beim Long-QT-Syndrom und der katecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie verbunden. Bei Patienten mit symptomatischen (PVCs) in einem ansonsten gesunden Herzen ist die Behandlung mit einem Betablocker sinnvoll, um wiederkehrende Arrhythmien zu reduzieren und die Symptome zu verbessern
Antiarrhythmika der Klasse III
Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Dronedaron, Dofetilid, Sotalol, Ibutilid) sind Kaliumkanalblocker, welche den Kaliumstrom aus der Zelle verringern und das QTc-Intervall verlängern.
Amiodaron
Amiodaron wirkt zusätzlich sympatholytische sowie natrium- und calciumantagonistisch und reduziert die Leitung durch den AV- und Sinusknoten. Der Wirkstoff wird bei Patienten mit Vorhofflimmern empfohlen, um den Sinusrhythmus aufrechtzuerhalten, insbesondere bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion. Amiodaron ist auch eine sinnvolle Option bei der pharmakologischen Kardioversion.
Amiodaron ist das am häufigsten verwendete Antiarrhythmikum zur Unterdrückung von ventrikulären Arrhythmien. Bei Patienten mit hämodynamisch instabiler persistierender ventrikulärer Arrhythmie nach Defibrillation sollte Amiodaron intravenös verabreicht werden, um einen stabilen Rhythmus zu erreichen. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit hat sich Amiodaron bei der Behandlung mit Betablockern als wirksam bei der Unterdrückung von ventrikulären Arrhythmien erwiesen.
Dronedaron
Dronedaron reduziert die Hospitalisierungsrate von Vorhofflimmern bei Patienten mit Sinusrhythmus mit einer Anamnese von nicht chronischem Vorhofflimmern. Der Wirkstoff sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit Vorhofflimmern, das nicht in einen normalen Sinusrhythmus (permanentes Vorhofflimmern) umgewandelt werden kann. Laut einer Überprüfung der FDA verdoppelt Dronedaron bei diesen Patienten die Rate von kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Herzinsuffizienz.
Dofetilid
Dofetilid wird nur bei atrialen Arrhythmien angewendet. Orales Dofetilid ist nützlich für die akute pharmakologische Kardioversion bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.
Sotalol
Sotalol ist ein Klasse-II- und Klasse-III-Antiarrhythmikum. Der Wirkstoff ist ein nicht-kardioselektiver Betablocker und Kaliumkanalblocker. Sotalol kann zur Behandlung von ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien eingesetzt werden. Es ist nicht wirksam für die Umwandlung von Vorhofflimmern in einen Sinusrhythmus, kann aber wiederkehrendes Vorhofflimmern verhindern. Sotalol zeigte auch Wirksamkeit bei der Unterdrückung von ventrikulären Arrhythmien.
Ibutilid
Ibutilid ist nur bei Vorhofflimmern oder Vorhofflattern indiziert.
Antiarrhythmika der Klasse IV
Antiarrhythmika der Klasse IV sind Nicht-Dihydropyridin-Calziumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil), welche die Leitungsgeschwindigkeit verringern und die Leitung durch den AV-Knoten verlangsamen. Sie sind nützlich für die Kontrolle der ventrikulären Frequenz sowohl bei akutem als auch bei chronischem Vorhofflimmern und Vorhofflattern. Diltiazem und Verapamil sind Optionen bei der Akutbehandlung von hämodynamisch stabilen Patienten mit supraventrikulärer Tachykardie sowie fokalen und multifokalen atrialen Tachykardien.
Andere Antiarrhythmika
Adenosin
Adenosin ist nützlich für die Diagnose und Terminierung von supraventrikulären Tachykardien aufgrund einer atrioventrikulären nodalen reentranten Tachykardie (AVNRT) oder einer orthodromalen atrioventrikulären reentranten Tachykardie. Der Wirkstoff hilft dabei Vorhofflattern oder Vorhoftachykardie zu demaskieren und um getriggerte fokale atriale Tachykardie zu beenden und fokale atriale Tachykardie von nodaler reentranter Tachykardie und reentranter Tachykardie zu unterscheiden.
Digoxin
Digoxin – Obwohl Digoxin normalerweise keine Erstlinientherapie zur Kontrolle der ventrikulären Frequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern ist, kann eine Kombination aus Digoxin und Betablockern/oder Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanalblockern zur Frequenzkontrolle bei Patienten mit Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz sinnvoll sein.
Nebenwirkungen
Antiarrhythmika können verschiedene unerwünschte Arzneimittelwirkungen auslösen. Zuallererst besitzen die meisten Wirkstoffe auch selbst ein proarrhythmisches Potenzial. So können die Medikamente selbst zu anderen (möglicherweise gefährlicheren) Arrhythmien führen. Beispielsweise verlängern die Natriumkanalblocker der Klasse Ia (Chinidin, Procainamid und Disopyramid) alle das QTc-Intervall und erhöhen somit das Risiko einer ventrikulären Tachykardie (Torsades de pointes).
Andere Nebenwirkungen von Antiarrhythmika der Klasse Ia sind eher arzneimittelspezifisch. Procainamid kann bspw. Lupus erythematodes hervorrufen, der nach Absetzen des auslösenden Arzneimittels reversibel ist. Eine durch die Behandlung mit Chinin verursachte Nebenwirkung wird als Cinchonismus bezeichnet und umfasst Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Tinnitus und Sehstörungen.
Disopyramid hat eine anticholinerge Wirkung und ist für viele Nebenwirkungen verantwortlich, wie gerötete und trockene Haut, Durst, Hyperthermie, Mydriasis, Verwirrtheit, Unruhe und Harnverhalt.
Aufgrund arrhythmogener Wirkungen sind Antiarrhythmika der Klasse Ic bei Patienten nach Myokardinfarkt kontraindiziert.
Die Therapie mit Betablockern kann kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie Bradykardie und AV-Block hervorrufen. Zu den nichtkardialen Nebenwirkungen von Betablockern gehören die Verschlimmerung von Asthma und COPD, Lethargie und Dyslipidämie.
Alle K+-Kanalblocker verlängern die Phase 3 des Aktionspotentials aufgrund des langsamen Ausströmens von K+-Ionen. Wenn die Repolarisationsphase des Aktionspotentials verlängert wird, verlängert sich auch die T-Welle im EKG, was zu einem verlängerten QTc-Intervall führt.
Die Nebenwirkungen von Amiodaron sind weitreichend und umfassen Mikroablagerungen von Amiodaron auf der Hornhaut, Hypothyreose, Hyperthyreose, Lungenfibrose, erhöhte Leberfunktionswerte, Übelkeit und Myopathie.
Verapamil kann AV-Block, Bradykardie und Obstipation verursachen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Diltiazem sind Ödeme, Kopfschmerzen und Schwindel.
Zu den Nebenwirkungen von Adenosin gehören Hitzegefühl und Schwitzen, die aufgrund der kurzen Halbwertszeit des Arzneimittels normalerweise vorübergehend sind. Schwerwiegendere Nebenwirkungen sind Hypotonie, Brustschmerzen, AV-Block und Asystolie. Aufgrund der potenziellen Nebenwirkung Bronchospasmus ist Adenosin bei Asthmapatienten kontraindiziert.
Eine Digoxin-Toxizität ist gekennzeichnet durch eine atriale Tachykardie mit AV-Block, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Verwirrtheit und Veränderungen des Farbsehens.
Überwachung
Alle Antiarrhythmika sind potenziell proarrhythmisch. Die intravenöse Verabreichung sollte nur unter kardialer Überwachung erfolgen. Jeder Wirkstoff in der Vaughan-Williams-Klassifikation weist charakteristische Nebenwirkungsprofile auf, die eine individuelle Überwachung erfordern. Zum Beispiel kann Procainamid ein Lupus-ähnliches Syndrom induzieren, während Chinidin bekanntermaßen Cinchonismus hervorruft.
Amiodaron ist zwar ein ausgezeichnetes Antiarrhythmikum, aber die Langzeitanwendung korreliert mit Hornhauttrübungen, Schilddrüsenproblemen und Lungeninfiltraten. Aus diesem Grund wird Amiodaron bei jungen Patienten nicht bevorzugt und eher bei älteren Patienten eingesetzt.
Digoxin hat eine enge therapeutische Breite. Der therapeutische Digoxin-Serumspiegel liegt im Bereich von 0,5 bis 2 ng/ml. Die Serumkonzentrationen von Herzglykosiden müssen engmaschig überwacht werden, um eine Digitalis-Toxizität zu vermeiden. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Diltiazem erhöhen die Serumspiegel von Digoxin und können zu einer Toxizität führen. Es wird empfohlen, die Digoxin-Dosis um 25% bis 50% zu reduzieren, wobei der Digoxin-Spiegel wöchentlich über mehrere Wochen engmaschig überwacht werden soll. Eine regelmäßige Überprüfung der Elektrolyte wird empfohlen, da Hypokaliämie den Patienten anfälliger für eine Digitalis-Toxizität machen kann.
Wirkstoffe
Klasse Ia: Natrium-, Kalium- und Calciumkanalblocker
Vertreter dieser Gruppe führen zu einer Verlangsamung der Depolarisationsgeschwindigkeit (Blockade Natriumkanäle), zu einer Verlängerung der Repolarisationsdauer (Blockade Kaliumkanäle) und zu einer Verlängerung des Aktionspotenzials.
Ajmalin: Mittel der Wahl bei AV-Reentrytachykardien, Akuttherapie von ventrikulären und supraventrikulären Tachykardien.
Chinidin wird aufgrund schwerer Nebenwirkungen heutzutage kaum noch verwendet.
Propafenon: Zur medikamentösen Kardioversion bei Vorhofflimmern und supraventrikulären Tachykardien.
Klasse Ib: Natriumkanalblocker (schnelle Kinetik)
Vertreter der Klasse Ib dissoziieren während der Diastole rasch von den Natriumkanälen ab, wodurch nur hochfrequente aber keine regulären Aktionspotenziale in ihrer Ausbreitungsgeschwindigkeit beeinflusst werden. Man nennt dies Use-Dependance, das heisst, je höher die Herzfrequenz ist, desto wirksamer ist das Antiarrhythmikum. Eine verkürzte Refraktärzeit der Natriumkanäle ist die Folge. Klasse Ib-Antiarrhythmika sind nur bei ventrikulären Arrhythmien wirksam.
EKG: QRS- Komplex unverändert, QT-Zeit verkürzt (oder unverändert)
Reservemedikamente bei akuten ventrikulären Rhythmusstörungen
Klasse Ic: Natriumkanalblocker (langsame Kinetik)
Die Bindungsdauer der Ic-Antiarrhythmika ist im Vergleich zu Vertretern der Ib-Antiarrhythmika wesentlich länger, wodurch auch reguläre Aktionspotenziale verlangsamt werden und damit auch die reguläre Erregungsausbreitung beeinflusst wird. Vertreter dieser Gruppe weisen deshalb proaarhythmogene Eigenschaften auf.
Schnell wirkende spannungsgesteuerte Natriumkanäle (NaV1.5) die in hohen Konzentrationen in den ventrikulären Myozyten zu finden sind, öffnen bei einem Membranpotential von –80 mv im typischen Herzrhythmus. Dies führt zu einem schnellen Anstieg eines Aktionspotentials, das zur Kontraktion der Ventrikel führt. Medikamente der Klasse Ic haben lokalanästhetische Eigenschaften und eine hohe Affinität zu offenem NaV1.5 (aber nicht zu geschlossenem oder inaktivem NaV1.5), wodurch der schnelle Na+-Einstrom irreversibel reduziert wird. Wechselwirkungen von Lorcainid mit NaV1.5 sind zeit- und spannungsabhängig. Medikamente der Klasse Ic haben eine charakteristisch langsame Dissoziationsrate, die die Dauer und Amplitude des Aufwärtshubs des Aktionspotentials der ventrikulären Myozyten verlangsamt und die PR-, QRS- und QT-Intervalle eines EKG verlängert.
Flecainid und Propafenon: Kardioversion bei Vorhofflimmern und supraventrikulären Tachykardien.
Klasse-I-Antiarrhythmika sind nach Herzinfarkt und bei Herzinsuffizienz kontraindiziert!
Klasse II: Beta-Blocker
Vertreter dieser Gruppe blockieren den Beta-1-Rezeptor und entfalten so über Antagonisierung der elektrophysiologischen Effekte von Katecholaminen ihre antiarrhythmische Wirkung.
Vertreter dieser Gruppe blockieren den hERG-(human Ether-A-Go-Go Related Gen) Kanal, was zu einer Verlangsamung des Herzschlages und einer Verlängerung des Aktionspotenzials führt.
Dronedaron: Nach erfolgreicher Kardioversion bei Vorhofflimmern zum Erhalt des Sinusrhythmus (zahlreiche Kontraindikationen!)
Sotalol: Supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen. Aufgrund proarrhythmogener Effekte heutzutage kaum noch verwendet
Klasse IV: Calciumkanalantagonisten
Vertreter dieser Gruppe hemmen am L-Typ-Calciumkanal den Calciumionen-Einstrom und verringern so die Depolarisationsgeschwindigkeit langsamer Aktionspotenziale. Die Erregungsbildung und Erregungsausbreitung wird gehemmt, wodurch der Herzschlag verlangsamt wird.
Adenosin: Mittel erster Wahl bei supraventrikulären Tachykardien
Digoxin, Digitoxin: Frequenzsenkung bei tachykarden Erregungsstörungen des Vorhofes
If-Kanal-Inhibitoren: Ivabradin: Reservemittel zur symptomatischen Behandlung der stabilen KHK und chronischen Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) im Sinusrhythmus
Parasympatholytika wie z. B. Atropin: Antibradykarde Wirkung
Sympathomimetika wie z. B. Orciprenalin: Antibradykarde Wirkung
Mutschler Mutschler Arzneimittelwirkungen, Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie, Begründet von Ernst Mutschler, 11., Auflage 2020, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
King GS, Goyal A, Grigorova Y, et al. Antiarrhythmic Medications. [Updated 2022 Feb 16]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.
