Topoisomerase-II-Inhibitoren

Anwendung

Inhibitoren der Topoisomerase II sind Zytostatika, die bei der Therapie vieler Neoplasmen verwendet werden, einschließlich Brustkrebs, Lungenkrebs, Hodenkrebs, Lymphome und Sarkome.

Wirkung

Die Topoisomerase II ist ein Kernenzym, das für die DNA-Replikation, Chromosomenkondensation und Chromosomentrennung essenziell ist. Im Gegensatz zur Topoisomerase I, welche Einzelstrangbrüche induziert, führt die Topoisomerase II zu Doppelstrangbrüchen und leitet doppelsträngige DNA durch die entstandene Lücke. Nach der Strangpassage wird das DNA-Rückgrat religiert und die DNA-Struktur wiederhergestellt. Topoisomerasen sind hochkonservierte Enzyme, die für das Überleben aller eukaryontischen Organismen essenziell sind. Es besteht wenig Sequenzhomologie zwischen Topoisomerase I und II.

Topoisomerase II existiert in zwei hochgradig homologen Isoformen, alpha und beta, die sich in ihrer Produktion während des Zellzyklus unterscheiden. Die Alpha-Isoform-Konzentration steigt während G2/M um das 2–3-fache an und ist in schnell proliferierenden Zellen höher als in ruhenden Zellpopulationen. Die Alpha-Isoform scheint das Target von Etoposid zu sein. Das Beta-Enzym verändert sich während des Zellzyklus nicht wesentlich und könnte möglicherweise eine Zielstruktur bei langsam wachsenden Krebsarten darstellen.

Topoisomerase-II-Inhibitoren können aufgrund ihrer Wirkweise in zwei Gruppen eingeteilt werden. Die erste Gruppe umfasst „Topoisomerase-II-Gifte“, zu denen Etoposid, Doxorubicin, Daunorubicin und Mitoxantron zählen. Diese wirken durch Stabilisierung des kovalenten Komplexes zwischen Topoisomerase II und DNA, was zu einem erhöhten Ausmaß an DNA-Schädigung führt. Die erhöhten Spiegel des kovalenten Topoisomerase-II-DNA-Komplexes wirken als Zellgift, da sie durch Blockade der DNA-Replikation und -Transkription schließlich zu Zellapoptose führen.

Die zweite Gruppe von Topoisomerase-II-Inhibitoren umfasst die katalytischen Topoisomerase-II-Inhibitoren. Hier werden die zytotoxischen Wirkungen durch Hemmung der katalytischen Funktion von Topoisomerase II vermittelt, ohne dass DNA-Schäden erzeugt werden. Wirkstoffe dieser Gruppe können über verschiedene Mechanismen wirken, wie etwa durch Konkurrenz um die Bindung mit ATP (z. B. Novobiocin), Verhinderung der DNA-Spaltung (z. B. Merbaron) und Verhinderung der Hydrolyse von ATP (z. B. Dexrazoxan).

Nebenwirkungen

Zu den typischen Nebenwirkungen von Topoisomerase-II-Hemmern gehören:

• Knochenmarksuppression
• Übelkeit, Erbrechen
• Alopezie
• Infektionen
• myokardiale Toxizität (Anthrazykline)

Wirkstoffe

Anthrazykline

• Daunorubicin
• Doxorubicin
• Epirubicin
• Idarubicin

Anthracendion

Mitoxantron ist ein Anthracenedion und der einzige Wirkstoff seiner Klasse, der für eine klinische Anwendung zugelassen ist. Mitoxantron ist nicht in der Lage, freie Radikale vom Chinon-Typ zu bilden, von denen angenommen wird, dass sie für die Anthrazyklin-Kardiotoxizität verantwortlich sind.

Nicht-interkalierende Top-II-Inhibitoren

• Etoposid
• Teniposid

Antibiotika

Fluorchinolone hemmen die bakterielle Topoisomomerase DNA-Gyrase (diese stellt eine Topoisomerase vom Typ II dar). Menschliche Topoisomerasen werden durch Fluorchinolone jedoch nicht inhibiert.