Integrase-Inhibitoren

Anwendung

Integrase-Inhibitoren werden eingesetzt bei Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) sowie zur Prä- und Postexpositionsprophylaxe einer HIV-Infektion. Sie sind eine Untergruppe der HIV-Therapeutika.

HIV wird unterschieden in HIV-1 (weltweit) und HIV-2 (vorwiegend in Westafrika), die sich wiederum in weitere Subtypen gliedern lassen. Im Allgemeinen bezieht sich die Anwendung auf Infektionen mit HIV-1.

Wirkung

Humane Immundefizienz-Viren sind lymphotrope Lentiviren aus der Familie der Retroviren. Jedes individuelle Viruspartikel enthält zwei RNA-Stränge, die von einem Capsid-Protein (p24) und einer Lipidmembran mit Hüllproteinen (gp120, gp41) umschlossen sind.

Nach Eintritt in die Zielzelle wird mit Hilfe des viruseigenen Enzyms Reverse Transkriptase (RT) die virale RNA in provirale DNA umgeschrieben. Das Enzym RT dient in diesem Fall als weiterer Angriffspunkt für antiretrovirale Wirkstoffe, die sogenannten Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (RTI).

Die provirale DNA wird nach Transport in den Nukleus durch eine virale Integrase in das Wirtsgenom integriert, sodass prinzipiell jede infizierte Zelle während ihrer gesamten Lebensdauer neue Viruspartikel generieren kann. Die virale Integrase ist das Target der Integrase-Inhibitoren. Diese hemmen das Enzym und verhindern dadurch die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom. Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, entfällt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel. Folglich verhindert die Hemmung der Integration die Ausbreitung der Virusinfektion.

Generell ist zu beachten, dass die antiretrovirale Therapie immer aus einer Kombination mehrerer antiretroviraler Wirkstoffe bestehen sollte, um in erster Linie Resistenzen zu minimieren und synergistische Wirkungen zu erzielen.

Allerdings dürfen nicht alle antiretroviralen Wirkstoffe bedenkenlos kombiniert werden.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil variiert je nach Wirkstoff.

Gemeinsame Nebenwirkungen umfassen:

• Gastrointestinale Beschwerden (Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen)
• Kopfschmerzen
• Hautausschlag
• Depression
• Schwindel
• Müdigkeit
• Alpträume
• Immunrekonstitutionssyndrom (entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen zum Zeitpunkt der Therapieeinleitung bei schwerem Immundefekt)
• Osteonekrose (bei Patienten mit Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Therapie)

Wechselwirkungen

Eine antiretrovirale Therapie sollte immer aus einer Kombination mehrerer Wirkstoffe bestehen, wodurch sich allerdings auch das Wechselwirkungsrisiko erhöht.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Integrase-Inhibitoren

• Induktoren UGT1A1: Da einige Integrase-Inhibitoren hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt werden, sollte eine Kombination mit starken Induktoren der UGT1A1 (z.B. Rifampicin) mit Vorsicht erfolgen
• Inhibitoren UGT1A1: Eine Kombination von Integrase-Inhibitoren mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren der UGT1A1 bekannt sind (z.B. Atazanavir), kann den Plasmaspiegel von Integrase-Inhibitoren erhöhen
• Antazida: Antazida, die mehrwertige Metallkationen enthalten, können die Resorption von Integrase-Inhibitoren durch Chelatbildung vermindern und so zu reduzierten Plasmaspiegeln der Integrase-Inhibitoren führen

Kontraindikation

Bei Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels ist die Anwendung kontraindiziert. Weitere wirkstoffspezifische Kontraindikationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Alternativen

Zur antiretroviralen Therapie (einer HIV-1-Infektion) können alternativ bzw. ergänzend folgende Wirkstoffe eingesetzt werden:

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (RTI)

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI):

• Abacavir
• Didanosin
• Emtricitabin
• Lamivudin
• Stavudin
• Zidovudin

Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NtRTI):

• Tenofovir (Prodrugs)
• Adefovir (HBV)

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI):

• Doravirin
• Efavirenz
• Etravirin
• Nevirapin
• Rilpivirin

HIV-Protease-Inhibitoren (PI)

• Atazanavir
• Darunavir
• Fosamprenavir
• Indinavir
• Lopinavir
• Saquinavir
• Tipranavir
• Ritonavir (meist als „Booster“, Kennzeichnung /r)

Wirkstoffe

Bisher sind diese Integrase-Inhibitoren (INI, INSTI) verfügbar:

• Bictegravir
• Dolutegravir
• Elvitegravir
• Raltegravir

Hinweise

Kombinationstherapie

• Die antiretrovirale Therapie sollte immer aus einer Kombination mehrerer antiretroviraler Wirkstoffe bestehen, um in erster Linie Resistenzen zu minimieren und synergistische Wirkungen zu erzielen
• Nicht alle antiretroviralen Wirkstoffe dürfen bedenkenlos kombiniert werden

Opportunistische Infektionen

• Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, können dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln
• Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte erforderlich, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind

HIV-Übertragung

• Obwohl gezeigt wurde, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden
• Demnach sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung gemäß nationaler Leitlinien getroffen werden

Immunrekonstitutionssyndrom

• Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt (typischerweise werden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet)
• Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii)
• Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig, eine geeignete Behandlung einzuleiten
• Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten (allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten)

Osteonekrose

• Obwohl von einer multifaktoriellen Ätiologie (einschließlich Anwendung von Kortikoiden, Alkoholkonsum, ausgeprägte Immunsuppression und erhöhtem Body-Mass-Index) ausgegangen wird, wurden insbesonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) Fälle von Osteonekrose berichtet
• Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, bei Gelenksteifigkeit oder Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Unter Therapie mit Integrase-Inhibitoren wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet
• Diese sind durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagen gekennzeichnet
• Bei Anzeichen oder Symptomen schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem, auch andere Symptome sind möglich) sollten Integrase-Inhibitoren und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden
• Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden
• Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Integrase-Inhibitoren oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn einer Überempfindlichkeitsreaktion kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen