Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten binden an und aktivieren Beta-3-Adrenozeptoren, die vor allem in Adipozyten und der Detrusor-Muskulatur vorkommen. Sie induzieren Fettzell-Lipolyse und Blasenrelaxation, was ihre Anwendung in der Behandlung von Adipositas und Harninkontinenz begründet.
Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten werden angewendet für die Behandlung des überaktiven Blasensyndroms (OAB). Der Beta-3-Adrenozeptor-Agonist Mirabegron ist derzeit das einzige klinisch zugelassene Medikament dieser Klasse und ist zur symptomatischen Behandlung der Dranginkontinenz und/oder der Pollakisurie und des imperativen Harndrangs indiziert.
Wirkung
Mirabegron ist ein selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist (β3-Rezeptoragonist), dessen pharmakologische Wirkung auf dem Agonismus an β3-Rezeptoren der Harnblasenmuskulatur beruht. Beta-3-Adrenozeptoren sind Gs-Protein gekoppelte Rezeptoren aus der Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Folglich führt die Aktivierung von β3-Rezeptoren durch beispielsweise Mirabegron zu einer Zunahme der cAMP-Konzentration durch die Adenylylzyklase (AC). Erhöhte cAMP-Level induzieren eine Relaxation der glatten Muskulatur der Harnblase, wodurch diese entspannt und der Harndrang abnimmt.
Während sich der Urin in der Harnblase sammelt, überwiegt die sympathische Nervenstimulation. Die Nervenendigungen setzen Noradrenalin frei, das vorwiegend die Beta-Adrenozeptoren in der Harnblasenmuskulatur aktiviert und dadurch den glatten Harnblasenmuskel entspannt. Dagegen wird die Harnblase in der Harnentleerungsphase vorwiegend vom parasympathischen Nervensystem kontrolliert. Aus den pelvinen Nervenendigungen freigesetztes Acetylcholin stimuliert cholinerge Muskarinrezeptoren (M2- und M3-Rezeptoren) und löst eine Harnblasenkontraktion aus. Die Aktivierung der M2-Rezeptoren inhibiert dabei auch die über Beta-3-Adrenozeptoren induzierte Zunahme von cAMP, weshalb die Beta-3-Adrenozeptor-Stimulation den Entleerungsprozess nicht stören sollte. Muskarinrezeptor-Antagonisten wie Darifenacin und Solifenacin sind ebenfalls bei OAB indiziert.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen von Mirabegron (im Rahmen von Phase-III-Studien) sind:
Vorhofflimmern kann als schwerwiegende Nebenwirkung auftreten.
Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Mirabegron zu beachten:
Wechselwirkungen mit CYP2D6: Mirabegron ist ein mäßiger Inhibitor von CYP2D6, was zu erhöhten Plasmaspiegeln von CYP2D6-Substraten führen kann. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung mit Arzneimitteln wie Thioridazin, Flecainid, Propafenon und trizyklischen Antidepressiva, die in relevantem Maße durch CYP2D6 metabolisiert werden.
Einfluss von Enzyminhibitoren: Die Exposition gegenüber Mirabegron kann durch starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir und Clarithromycin erhöht werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung oder leichter Leberfunktionsstörung sollte die Dosis auf 25 mg reduziert werden.
Einfluss von Enzyminduktoren: Induktoren von CYP3A oder P-gp, wie Rifampicin, können die Plasmakonzentrationen von Mirabegron verringern, wobei keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Einfluss auf P-gp-Substrate: Mirabegron erhöht die Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten wie Digoxin. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet und die Serumkonzentration überwacht werden.
Mirabegron darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.
Alternativen
Die medikamentösen Therapiealternativen richten sich nach dem Indikationsgebiet bzw. den Symptomen und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.
Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Mirabegron zu beachten:
Eingeschränkte Nierenfunktion: Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min/1,73 m² oder dialysepflichtigen Patienten) untersucht. Die Einnahme wird in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 15-29 ml/min/1,73 m²) wird eine Dosisreduktion auf 25 mg empfohlen. Die Anwendung zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion: Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, wird die Anwendung ebenfalls nicht empfohlen.
Hypertonie: Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit schwerer, unbehandelter Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg) untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Begrenzte Daten liegen für Patienten mit Hypertonie im Stadium 2 vor.
Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung: Mirabegron zeigte in therapeutischen Dosen keine klinisch relevante QT-Verlängerungen in Studien. Dennoch sollten Patienten mit bekannter QT-Verlängerung oder unter Einnahme von QT-verlängernden Arzneimitteln Mirabegron nur mit Vorsicht verwenden.
Patienten mit Blasenausgangsobstruktion und Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB einnehmen: Nach Markteinführung wurden Fälle von Harnverhalt unter Mirabegron-Behandlung berichtet. Eine kontrollierte klinische Studie zeigte kein erhöhtes Risiko eines Harnverhalts, jedoch sollte Mirabegron bei klinisch signifikanter Blasenausgangsobstruktion mit Vorsicht angewendet werden. Ebenso bei Patienten, die Antimuskarinika einnehmen, ist Vorsicht geboten.
