PDE-4-Hemmer

Anwendung

Anwendungsgebiete der PDE-4-Hemmer sind:

• Psoriasis
• Psoriasis-Arthritis
• Behçet-Syndrom
• chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• atopische Dermatitis 

Wirkmechanismus

Hemmstoffe der Phosphodiesterase-4 (PDE-4) führen zu einem antiphlogistischen Effekt, indem sie die Spaltung der Phosphodiesterbindungen und damit den Abbau von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) zu Adenosinmonophosphat (AMP) verhindern. Die Isoform 4 des Enzyms kann in verschiedenen Entzündungszellen wie zum Beispiel Makrophagen, neutrophilen und eosinophilen Leukozyten vorgefunden werden. Darüber hinaus wird die PDE-4 auch in Lunge, Gehirn, Leber und Nieren exprimiert. 

Die PDE-4 reguliert die Bildung pro- und anti-inflammatorischer Zytokine sowie die Zellproliferation über die Degradierung von cAMP. Die Inhibierung des Enzyms resultiert daher in einem Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration. 

Eine Konsequenz des gestreigerten cAMP-Spiegels ist die Aktivierung der Proteinkinase A (PKA). Dies hat Einfluss auf folgende Signalwege in der Zelle:

1. Die Phosphorylierung von CREB ("cAMP response element binding protein) und des Activating Transcription Factor 1 (ATF-1) führt zur Bildung anti-inflammatorischer Zytokine.
2. Die Interaktion zwischen NFκB und dem CREB-Bindeprotein (CBP) wird beeinflusst. Dies hat zur Folge, dass die Bildung pro-inflammatorischer Zytokine unterdrückt wird. 
3. Die durch Bcl-6 (B-cell lymphoma 6 protein)-vermittelte Synthese proinflammatorischer Zytokine und die Proliferation von Entzündungszellen wird ebenfalls verhindert. 
4. Die Aktivierung der PKA resultiert zudem in der Relaxation der glatten Muskulatur und der Verlangsamung von fibrotischen Prozessen.

Neben der PKA wird durch die erhöhte cAMP-Konzentration auch das Epac-Protein (Isoform 1 und 2) aktiviert. Epac ist ein Guaninnukleotid-Austauschfaktor und ist nach der Bindung von cAMP in der Lage, die sogenannte Rap-GTPase in Gang zu bringen. Dadurch wird die Proliferation von Entzündungszellen sowie die Bildung proinflammatorischer Zytokine unterdrückt.

Dosierung

• Roflumilast: Anfangsdosis 250 mg oral für 28 Tage, Erhaltungsdosis 500 mg oral
• Apremilast: zweimal täglich 30 mg oral im Abstand von etwa 12 Stunden (initiales Dosistitrationsschema erforderlich)
• Crisaborol: zweimal täglich auf die betroffenen Stellen auftragen

Nebenwirkungen

PDE-4-Hemmer können Durchfall, Gewichtsverlust und Übelkeit auslösen. Darüber hinaus kann die Anwendung zu Infektionen der oberen Atemwege sowie Kopfschmerzen und Bauchschmerzen führen. Zudem können unerwünschte Wirkungen in Form von Brennen oder Stechen an der Applikationsstelle auftreten.

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von PDE-4-Inhibitoren sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• CYP-Inhibitoren (z.B. Enoxacin, Cimetidin, Fluvoxamin) können zur Erhöhung der Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen.
• CYP-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) können zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit führen. 

Kontraindikationen

PDE-4-Hemmer besitzen folgende Kontraindikationen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere PDE-4-Hemmer
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen (Roflumilast)
• Die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen. 

Hinweise

Bei der Anwendung von PDE-4-Hemmern gilt es folgende Hinweise zu beachten: 

• Bei Patienten ab 65 Jahren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Komplikationen in Bezug auf Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Entwickeln Patienten eine schwere Form der genannten Symptomatiken, kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein.

• Bei zu Beginn der Behandlung untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden. Bei ungeklärtem und klinisch relevantem Gewichtsverlust sollte bei diesen Patienten eine ärztliche Abklärung erfolgen und das Absetzen der Behandlung erwogen werden.

• Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis von Apremilast auf 30 mg einmal täglich reduziert werden.

• Die Einnahme von Apremilast und Roflumilast ist mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Erkrankungen, wie Schlaflosigkeit und Depression, assoziiert. Risiken und Nutzen der Aufnahme oder des Fortsetzens der Behandlung mit Apremilast oder Roflumilast sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn Patienten über frühere oder bestehende psychiatrische Symptome berichten oder eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die wahrscheinlich psychiatrische Ereignisse verursachen, beabsichtigt wird. Wenn bei Patienten neue psychiatrische Symptome oder eine Verschlechterung bestehender Symptome auftreten oder Suizidgedanken oder ein Suizidversuch festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen.

• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Apremilast und Roflumilast nicht einnehmen, da diese Arzneimittel Lactose enhalten.

• Roflumilast ist nicht als Notfallarzneimittel zur Therapie des akuten Bronchospasmus indiziert.

• Aufgrund nicht ausreichender entsprechender Erfahrungen sollte die Therapie mit Roflumilast bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen nicht begonnen bzw. eine bestehende Behandlung beendet werden: schwere immunologische Erkrankungen (z. B. HIV-Infektion, multiple Sklerose, Lupus erythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), schwere akute Infektionskrankheiten sowie Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinomen); dies gilt auch für Patienten, die mit Immunsuppressiva (d.h. Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder oralen Kortikosteroiden zur Langzeitanwendung) behandelt werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit latenten Infektionen wie Tuberkulose, viraler Hepatitis, viraler Herpesinfektion und Herpes zoster sind begrenzt. Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Grad 3 und 4) wurden nicht untersucht, deshalb wird bei diesen Patienten eine Therapie mit Roflumilast nicht empfohlen.

• Die Behandlung mit Roflumilast kann zu einem erhöhten Risiko von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von <60 kg führen, da bei diesen Patienten eine höhere Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität vorgefunden wurde.

• Es liegen keine klinischen Daten zu einer begleitenden Theophyllin-Dauertherapie vor, daher wird die begleitende Dauertherapie mit Theophyllin während der Behandlung mit Roflumilast nicht empfohlen. 

Wirkstoffe

• Roflumilast
• Apremilast
• Crisaborol