mTOR-Inhibitoren sind selektive Inhibitoren der Serin-/Threonin-Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin), deren Aktivität in einer Vielzahl von humanen Tumoren hochreguliert ist. mTOR-Inhibitoren werden sowohl in der Tumortherapie als auch als Immunsuppressiva eingesetzt.
mTOR-Inhibitoren: Übersicht
mTOR-Inhibitoren werden sowohl in der Tumortherapie als auch im Bereich der Immunsuppression zur Prophylaxe einer Transplantatabstoßung nach allogener Organtransplantation eingesetzt. Je nach Wirkstoff unterscheiden sich die Anwendungsgebiete, gleichen sich aber bei folgenden Indikationen:
mTOR-Inhibitoren binden an das zytoplasmatische Protein FKBP-12. Der daraus resultierende mTOR-Inhibitor-FKBP-12-Komplex inhibiert die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1). Der Komplex mTORC1, der unter anderem das eigentliche mTOR-Protein enthält, spielt eine wichtige Rolle im Hinblick auf Zellwachstum, -proliferation und -metabolismus.
Die bekanntesten Targets des mTORC1 sind die Proteine S6K1 und 4EBP1, die jeweils eine bedeutende Funktion für die Translation haben. Die Aktivierung von mTORC1 durch Wachstumsfaktoren oder Aminosäuren führt beispielsweise zur:
Eine Hemmung von mTORC1 durch mTOR-Inhibitoren beeinflusst infolgedessen die Translation und Synthese von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und Glykolyse beteiligt sind.
Der immunsuppressive Effekt von mTOR-Inhibitoren wird durch Hemmung der IL-2-abhängigen Proliferation und damit einhergehend klonalen Expansion antigenaktivierter T-Zellen erreicht.
Bedingt durch den immunsuppressiven Effekt von mTOR-Inhibitoren kann es zu folgenden Nebenwirkungen kommen:
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind:
Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 können die Plasmaspiegel von mTOR-Inhibitoren beeinflussen, da diese hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden.
Bei Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff der Klasse oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels ist die Einnahme kontraindiziert.
Die Alternativen ergeben sich je nach Indikationsgebiet.
Prinzipiell können im Bereich der Immunsuppression folgende Alternativen eingesetzt werden:
Im Bereich der Tumortherapie (unter anderem bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom) bieten sich folgende Alternativen an:
Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung ist besonderes Augenmerk auf auftretende Infektionen und Blutbildveränderungen (Myelosuppression) zu legen.
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Dr. Isabelle Viktoria Maucher; Created with Biorender
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