Die Pharmakotherapie ist nach wie vor Hauptbestandteil der analgetischen Behandlung. Medikamente helfen, die Schmerzintensität zu lindern und die Schmerzwahrnehmung positiv zu beeinflussen. Schmerzen können, abhängig von der gewählten Substanzklasse, auf unterschiedliche Weise verringert, unterdrückt oder beseitigt werden. Je nach Wirkmechanismus greifen Analgetika an Entzündungsmediatoren, Schmerzrezeptoren oder Leitungsbahnen an. Dabei muss die jeweils individuell passende Dosierung und beste Applikationsform gefunden werden. Das gestaltet sich – insbesondere bei chronischen Schmerzen – nicht immer einfach. Je länger die Schmerzen bestehen, umso schwieriger ist die medikamentöse Schmerzlinderung. Basis der medikamentösen Schmerztherapie sind der weltweit anerkannte Dreistufen-Plan der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sowie länderspezifische Leitlinien.
Substanzklassen
In der medikamentösen Schmerztherapie stehen unterschiedliche Substanzklassen zur Verfügung. Eingesetzt werden Wirkstoffe aus den Gruppen der nichtopioiden und opioiden Analgetika. Die Auswahl muss individuell an den Patienten und die aktuelle Schmerzsituation angepasst werden.
Nichtopioide Analgetika
Zur Gruppe der nichtopioiden Analgetika zählen saure Antiphlogistika und Antipyretika sowie nichtsaure Substanzen. Sie stellen die erste Stufe der medikamentösen Schmerztherapie dar und wirken vorwiegend peripher. Viele Wirkstoffe kombinieren analgetische, antiphlogistische, antirheumatische und antipyretische Eigenschaften. Etliche dieser Arzneimittel sind abhängig von der Wirkstärke rezeptfrei in Apotheken erhältlich.
Saure Antiphlogistika und Antipyretika
Saure Antiphlogistika und Antipyretika gehören zur Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Alle Wirkstoffe sind Säuren mit hoher Eiweißbindung. Deshalb reichern sie sich auch besonders gut in Geweben mit niedrigem pH-Wert an – und wirken so effektiv Entzündungen entgegen. Der therapeutische Effekt beruht bei den meisten Vertretern dieser Ordnung auf einer Inhibition der Cyclooxygenasen COX1 und COX2 mit konsekutiver Prostaglandinsynthese-Hemmung. Neben den peripheren Angriffspunkten finden sich zentralnervöse Effekte, vor allem im Hinterhorn des Rückenmarks und über den Transient-receptor-potential-ankyrin-receptor-1 (TRPA1)-Kanal von Rückenmarksneuronen. Nachteilig wirken die Säuren in der Magenschleimhaut und in den Nieren. Daraus ergeben sich auch die Nebenwirkungen (Ulkus ventrikuli, Magenbluten, Wasser- und Elektrolytretention) der sauren Analgetika und Antipyretika. Typische Vertreter dieser Gruppe sind:
- Salicylsäurederivate wie Acetylsalicylsäure
- Phenylessigsäurederivate wie Diclofenac und Indometacin
- 2-Phenylpropionsäurederivate wie Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen
- Oxicame wie Lornoxicam, Meloxicam und Piroxicam
Nichtsaure antipyretische Analgetika
Der Wirkmechanismus der nichtsauren antipyretischen Analgetika ähnelt sehr wahrscheinlich dem der sauren antipyretisch-antiphlogistischen Schmerzmittel. Im Unterschied zu diesen verteilen sie sich jedoch nahezu gleichmäßig im Organismus. Deshalb eignen sie sich insbesondere zur Therapie von nicht inflammatorisch bedingten Schmerzen wie beispielsweise postoperative Beschwerden. Typische Vertreter dieser Gruppe sind:
- 4-Aminophenol-Derivate wie Paracetamol
- Pyrazolone wie Metamizol, Phenazon und Propyphenazon
Selektive COX2-Inhibitoren
Selektive COX2-Inhibitoren, kurz Coxibe, hemmen selektiv die Cyclooxygenase 2 (COX2). Infolge kommt es zur verminderten Prostaglandinsynthese und einem Rückgang der Entzündung. Vorteil der selektiven COX2-Hemmer ist die nur sehr geringe COX1-Inhibition. So bleiben die renale Durchblutung und Nierenfunktion sowie der Prostaglandin-bedingte Magenschleimhaut-Schutz weitestgehend erhalten. Leider trüben andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen die anfängliche Euphorie. Aufgrund gehäufter Fälle von kardiovaskulären Ereignissen wie Hypertonie und Myokardinfarkt bei langfristiger Einnahme mussten Warnhinweise und Kontraindikationen erweitert werden. Bekannte Coxibe sind:
Nichtopioide Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung
Der schmerzstillende Effekt der nichtopioiden Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung wird über zentralnervöse Angriffspunkte vermittelt. Abhängig vom Wirkstoff werden NMDA-, GABAA- Vanilloid- und Cannabinoid-Rezeptoren sowie N-Typ-Calcium-Kanäle beeinflusst. Zur Gruppe der nichtopioiden Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung zählen:
Opioide Analgetika
Opioide Analgetika sind eine Gruppe heterogener natürlicher und synthetischer Substanzen, die allesamt an Opioidrezeptoren wirken. Opioide wirken stark analgetisch, weisen jedoch bei indikationskonformer Dosierung ein relativ geringes Nebenwirkungspotential für das renale, hepatische und kardiovaskuläre System auf. Unerwünschte Wirkungen sind vor allem eine Abhängigkeitsentwicklung, Atemdepression und Obstipation. Mögliche Indikationen opioidhaltiger Schmerzmittel sind zum Beispiel:
- Tumorbedingte Schmerzen
- Chronische Rückenschmerzen, zum Beispiel bei chronischen entzündlichen Rückenerkrankungen und inoperablen Spinalkanalstenosen (bei relevantem somatischem Anteil in der Schmerzentstehung und Aufrechterhaltung sowie unzureichendem Ansprechen auf nicht-medikamentöse Therapien)
- Arthroseschmerzen (wenn Gelenkersatz nicht möglich oder nicht gewünscht ist, bei Versagen einer nicht-medikamentösen Therapie sowie Wirkungslosigkeit bzw. Kontraindikationen anderer Analgetika)
- Neuropathische Schmerzen wie Phantomschmerzen, diabetische Polyneuropathie und Post-Zoster-Neuralgie
Das Wirkspektrum opioider Analgetika ist gruppenspezifisch vielgestaltig und komplex. Unterschieden werden reine Agonisten, gemischte Agonisten-Antagonisten, partielle Agonisten und reine Antagonisten. Zudem werden opioide Analgetika mit schwacher und starker Wirksamkeit unterteilt. Zu den schwach wirksamen Opioiden gehören unter anderem Tramadol, Tilidin und Codein. Stark wirksame Opioide sind beispielsweise Buprenorphin, Fentanyl, Morphin, Oxycodon, Pentazocin, Pethidin, Sufentanil und Tapentadol.
Reine Agonisten
Reine Agonist-Opioide wirken ausschließlich aktivierend an Opioidrezeptoren. Sie weisen eine hohe Affinität und große intrinsische Aktivität zu µ-Rezeptoren sowie eine geringere Affinität zu K-Rezeptoren auf. Ihre Wirkung kann durch Opioid-Antagonisten komplett aufgehoben werden. Deshalb ist es auch nicht sinnvoll, reine Agonisten mit gemischten Agonisten-Antagonisten zu kombinieren. Zu den reinen Agonisten gehören:
- Alfentanil
- Codein
- Diethylthiambuten
- Fentanyl
- Ketobemidon
- Levomethadon
- Morphin
- Pethidin
- Piritramid
- Remifentanil
- Sufentanil
Gemischte Agonisten-Antagonisten
Gemischte Agonisten-Antagonisten vom Opioid-Typ wirken als Liganden mit hoher Affinität zu Zellen, die µ-Rezeptoren exprimieren, haben jedoch nur eine sehr schwache intrinsische Aktivität. Aus Letzterem resultiert auch die antagonistische Komponente. Im Gegensatz dazu sind ihre Affinität und intrinsische Aktivität an K-Rezeptoren sehr stark ausgeprägt. An δ-Rezeptoren wirken sie ebenfalls agonistisch. Der wichtigste therapierelevante Vertreter aus der Gruppe der gemischten Agonisten-Antagonisten ist Nalbuphin.
Partialagonisten
Der einzige Vertreter der Partialagonisten ist Buprenorphin. Als Ligand bindet der Wirkstoff mit hoher Affinität an µ-Opioidrezeptoren und wirkt dort als partieller Agonist. Am K-Opioidrezeptor vermittelt Buprenorphin partiell agonistische und stark antagonistische Effekte. Buprenorphin ist von allen Opioiden der Wirkstoff mit der längsten Wirkdauer.
Reine Antagonisten
Reine Antagonisten wirken an allen Opioid-Rezeptortypen kompetitiv hemmend. Üblicherweise werden sie zur Aufhebung opioider Wirkungen angewandt. Typische Einsatzgebiete sind Intoxikationen, Entwöhnungsbehandlungen und Beendigungen von Narkosen. Zu den reinen Antagonisten gehören Naloxon und Naltrexon.
Opioide mit dualem Wirkmechanismus
Zu den Opioiden mit dualem Wirkmechanismus gehören Tramadol und Tapentadol. Beide Arzneimittel vermitteln ihren analgetischen Effekt sowohl als Opiod als auch als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Über einen agonistischen Effekt am µ-Opioidrezeptor wird die prä- und postsynaptische Weiterleitung von Schmerzimpulsen im ZNS gedämpft. Zusätzlich erhöht sich durch die Noradrenalin-Reuptake-Inhibition die Konzentration von Noradrenalin im synaptischen Spalt. Infolgedessen werden die schmerzhemmenden efferenten Nervenbahnen aus dem ZNS aktiviert und im spinalen Hinterhorn die Schmerzimpuls-Weiterleitung aus der Peripherie blockiert. Trotz ihres ähnlichen Profils zeigen Tramadol und Tapentadol Unterschiede. So hat Tapentadol eine stärkere analgetische Potenz, eine schwächere serotonerge Wirkung und ein geringeres Interaktionspotenzial.
WHO-Stufenschema
Als weltweit anerkannter Leitfaden in der medikamentösen Schmerztherapie gilt das 3-Stufen-Schema der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Darin wird ein auf drei Stufen basierendes medikamentöses Behandlungskonzept mit einer schrittweise gezielten Eskalation unterschiedlicher Analgetika empfohlen. Die Stufen können nacheinander gesteigert, aber auch miteinander kombiniert eingesetzt werden. Zusätzlich zu den gelisteten Arzneimitteln ist eine Kombination mit Adjuvantien, insbesondere aus den Gruppen der Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antikonvulsiva möglich. Darüber hinaus sollte jede Stufe mit individuellen, bedarfsorientiert angepassten Therapiemaßnahmen wie beispielsweise Physiotherapie, Entspannungstechniken oder Akupunktur ergänzt werden.
In aktuellen Publikationen wird die medikamentöse Auflistung um eine vierte Stufe erweitert. Darin enthalten sind invasive Behandlungstechniken, die bei Versagen vorheriger medikamentöser Maßnahmen Anwendung finden sollen.
Stufe 1: Nichtopioid-Analgetika
Arzneimittel der Stufe 1 beinhalten Wirkstoffe aus der Gruppe der nichtopioiden Analgetika bzw. nichtsteroidalen Antirheumatika. Dazu zählen insbesondere:
- Salicylate wie Acetylsalicylsäure
- Phenylessigsäurederivate wie Diclofenac und Indometacin
- 2-Phenylpropionsäurederivate wie Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen
- 4-Aminophenol-Derivate wie Paracetamol
- Pyrazolone wie Metamizol und Phenazon
- selektive COX2-Inhibitoren wie Celecoxib und Parecoxib
Stufe 2: Niederpotente Opioidanalgetika
Bei einer unzureichend analgetischen Wirkung der nichtopioiden Schmerzmittel können diese durch Wirkstoffe der Stufe 2 ergänzt oder ausgetauscht werden. Stufe 2 beinhaltet niederpotente opioide Analgetika, gegebenenfalls in Kombination mit nichtopioiden Analgetika und/oder Adjuvantien. Zu den niederpotenten Opioidanalgetika zählen:
- Tramadol
- Tilidin (plus Naloxon)
- Dihydrocodein
Stufe 3: Hochpotente Opioidanalgetika
Kann auch mit Wirkstoffen der Stufe 1 und 2 keine zufriedenstellende Analgesie erreicht werden, folgen die in Stufe 3 gelisteten Arzneimittel. Dazu gehören hochpotente Opioidanalgetika, gegebenenfalls in Kombination mit nichtopioiden Analgetika und/oder Adjuvantien. Eine Kombination nieder- und hochpotenter Opioidanalgetika wird aufgrund von antagonistischen Wirkmechanismen nicht empfohlen. Zudem könnte als Sättigung der sogenannte Ceiling-Effekt eintreten. Dann wäre trotz Dosissteigerung keine Zunahme der Wirkstärke mehr zu erwarten. Therapierelevante hochpotente Opioidanalgetika sind:
- Buprenorphin
- Fentanyl
- Hydromorphon
- Levomethadon
- Morphin
- Oxycodon
- Tapentadol
Alle Wirkstoffe der Stufe 3 unterliegen der Betäubungsmittelverordnung. Einige hochpotente Opioidanalgetika gibt es in unterschiedlichen Applikationsformen. Neben oralen retardierten Formulierungen stehen Transdermalsysteme in Form von sogenannten Schmerzpflastern für die Basistherapie zur Verfügung. Zum Kupieren von Schmerzspitzen bzw. Durchbruchschmerzen gibt es sublinguale oder buccale Schmelz- und Lutschtabletten sowie nasal zu applizierende Sprays mit rasch freizusetzenden Wirkstoffen.
Stufe 4: weiterführende invasive Maßnahmen
Die medikamentöse Analgesie kann individuell durch weiterführende invasive Maßnahmen ergänzt werden. Dazu zählen beispielswiese rückenmarksnahe Therapiekonzepte in Form von periduralen, intrathekalen und intraventrikulären Applikationen sowie computergesteuerte transportable oder implantierte Pumpensystemen mit Kathetern oder Zuspritz- und Portkammern. Seltener kommen periphere Lokalanästhesien, Ganglienblockaden oder programmierbare nieder- und hochfrequente Rückenmarkstimulationen zum Einsatz.
